智力发育障碍，常染色体隐性遗传 69; MRT69

智力低下，常染色体隐性遗传 69

有证据表明常染色体隐性遗传性智力发育障碍 69（MRT69） 是由染色体 3q12 上的 ZBTB11 基因（618181） 纯合突变引起。

▼ 临床特征

法塔希等人（2018） 报道了 2 个近亲家庭，其中几名成员智力发育受损。 A 家庭为伊朗裔，有 3 名受影响者，年龄从 14 岁到 27 岁不等。他们患有轻度小头畸形（-2.6 至 -3 SD），2 至 3 岁时行走和言语轻度延迟，智商在 40 至 45 之间。其他可变特征包括面部张力减退伴流口水、上颌增生、痉挛、共济失调和构音障碍。脑部影像显示一名患者小脑发育不全，另一名患者脑室扩大。 B家庭是巴基斯坦裔，有6名患者，年龄从7岁到20岁不等。只有 1 名患者患有轻度小头畸形（-3.1 SD），所有患者均患有认知障碍，伴有中度智力障碍、言语能力差或缺失。一名患者在儿童时期曾出现癫痫发作，但随后消失。

苏马提帕拉等人（2022） 报道了 5 名患有 MRT69 的患者，年龄在 7 岁至 50 岁之间，来自 3 个无关的家庭。 Stromme 等人之前曾报道过一对同胞（A 族）（1995）。所有 5 名患者均出现智力发育障碍，其中 3 名患者智力发育严重受损，1 名患者轻度智力发育受损，并伴有发育退化和/或言语退化和共济失调。 2 名患者出现小头畸形，2 名患者出现痉挛，3 名患者出现肌张力低下。 3 名患者尿丙二酸甲酯和丙二酸升高；在 2 名同胞（C 家庭）中，这些值在正常范围内。脑部 MRI 发现包括 2 例患者小脑萎缩、4 例胼胝体萎缩、2 例白质萎缩。1 例患者脑部 MRI 发现有磨牙样征象。接受测试的 2 名患者血浆丙二酸甲酯升高。

临床变异性

斯卡拉等人（2023） 报道了一名 13 岁男孩，其具有复杂的神经精神表型，包括言语异常（单词发音困难）、复杂的运动抽动和与抽动秽语综合征（137580） 一致的精神运动性躁动，与 ZBTB11 基因中的双等位基因错义突变相关以及涉及至少 12 个基因的从头杂合 22q11.21 重复。他早期发育正常，但在 2 岁时被诊断出患有多动症，智商为 88，并表现出行为异常，包括对抗行为、攻击性爆发、选择性饮食以及偶尔遗尿和大便。脑电图显示棘波复合体。血浆甲基丙二酸正常。没有进行变体的功能研究。作者认为，MRT69 的表型可能比之前描述的更加异质，但指出 22q11.21 重复也可能导致该患者的表现。

▼ 遗传

Fattahi 等人报告的 MRT69 在家庭中的遗传模式（2018） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Fattahi 等人在 2 个患有 MRT69 的无关近亲家庭的受影响成员中（2018） 鉴定了 ZBTB11 基因中的纯合错义突变（H729Y, 618181.0001 和 H880Q, 618181.0002）。这些突变是通过结合纯合性作图和随后的候选区间测序发现的，与家族中的疾病分开。 ExAC 或 gnomAD 数据库中均未发现这两种突变。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白被排除在核仁之外，而野生型蛋白主要位于核仁中。分子模型表明，该突变可能会影响锌结合和正确的蛋白质折叠，从而对 DNA 结合特异性产生不利影响。研究结果与功能丧失一致。

在来自 3 个患有 MRT69 的无关家庭的 5 名患者中，包括 2 对同胞，Sumathipala 等人（2022） 鉴定了 ZBTB11 基因（618181.0003-618181.0007） 中的纯合或复合杂合突变。经证实，该疾病与其中 2 个家庭的该疾病存在分离。对 3 名患者的成纤维细胞进行的 ChIP-seq 发现，ZBTB11 与参与 RNA 加工和线粒体功能的基因（包括 ACSF3（614245）、MTHFD2L（614047）、AGK（610345） 和 MCAT（614479））的结合减少，与对照成纤维细胞相比。突变体 ZBTB11 与 ACSF3 的结合减少导致 ACSF3 转录水平降低，这解释了一些患者中发现的丙二酸和甲基丙二酸尿症的联合情况。