钾通道，电压门控，SHAB 相关亚族，成员 1； KCNB1

KV2.1

HGNC 批准的基因符号：KCNB1

细胞遗传学位置：20q13.13 基因组坐标（GRCh38）：20:49,363,877-49,483,362（来自 NCBI）

KCNB1 基因编码 Kv2.1，它是海马和皮层锥体神经元延迟整流钾电流的主要贡献者（Torkamani 等人总结，2014）。

▼ 克隆与表达

奥特施奇等人（2002）从大脑 cDNA 文库中克隆了 KCNB1，他们将其称为 Kv2.1。序列分析揭示了 Kv 亚基的典型拓扑结构，包括 6 个跨膜片段（S1 至 S6）以及 S5 和 S6 之间 P 环中的钾选择性基序 GYG。 PCR 检测到 KCNB1 强劲、普遍的表达，在大脑、骨骼肌、胰腺和小肠中表达水平最高。

▼ 基因功能

奥特施奇等人（2002）发现，当单独转染小鼠成纤维细胞时，Kv2.1 形成同源四聚体，产生典型的快速激活延迟外向整流 K（+）电流。与 KCNG4（607603）、KCNV2（607604）或 KCNG3（606767）共表达会导致通道特性改变。通过共聚焦显微镜，他们发现 Kv2.1 表达是 KCNG4、KCNV2 和 KCNG3 转移至质膜所必需的。

萨诺等人（2002）发现当 KCNG3 在 COS-7 细胞中共表达时，KCNG3 降低了 Kv2.1 形成的通道失活率。

帕克等人（2006）使用质谱-SILAC（细胞培养物中氨基酸的稳定同位素标记）鉴定了 16 个 Kv2.1 磷酸化位点，其中 7 个被钙调神经磷酸酶去磷酸化（参见 114105）。单个钙调神经磷酸酶调节位点向丙氨酸的突变产生了模拟去磷酸化的增量变化，而向天冬氨酸的突变则产生了对钙调磷酸酶相同的抗性。多个位点的突变是累加性的，表明 Kv2.1 在大量位点的可变磷酸化允许对通道门控和神经元放电特性进行分级的活动依赖性调节。

徐等人（2008）表明 Kv2.1 通道可能与几种磷脂相互作用，并且酶促去除它们的磷酸头为带正电的电压传感器移动通过初始门控步骤创建了不可逾越的能量屏障，从而固定它，并且还提高了下游步骤的能量势垒。

▼ 生化特征

晶体结构

龙等人（2007）描述了嵌合电压依赖性钾离子通道的结构，他们将其称为“桨嵌合通道”。其中电压传感器桨已从 K（v）2.1 转移到 K（v）1.2（176262）。当与脂质复合物结晶时，2.4埃分辨率下的完整结构揭示了嵌入脂质分子膜状排列中的孔和电压传感器。详细的结构可以直接与大量功能数据进行比较，解释了膜内的电荷稳定性，并提出了电压传感器运动和孔门控的机制。

▼ 测绘

Melis 等人使用基因组 P1 克隆进行荧光原位杂交（1995）将人类延迟整流钾通道基因定位到 20q13.2。在 1 个 P1 克隆中鉴定出多态性（GA）微卫星重复序列。该 SSR 标记在 4 个 CEPH 谱系中进行了基因分型，并证明与 D20S109 存在连锁。 20q13.2 的分配消除了它作为良性家族性新生儿惊厥（BFNC; 121200）的候选者的可能性，该良性家族性新生儿惊厥对应到 20q13.3。通过连锁分析，KCNB1 基因定位到 BFNC 基因座近端 30 cM 以上。洛克等人（1994）表明小鼠基因 Kcnb1 定位于小鼠 2 号染色体的远端区域。

▼ 分子遗传学

在 3 名不相关的发育性和癫痫性脑病 26（DEE26; 616056）患者中，Torkamani 等人（2014）在 KCNB1 基因（600397.0001-600397.0003）中鉴定出 3 个不同的从头杂合错义突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的。所有突变都会影响通道的孔域，CHO-K1 细胞的体外表达研究表明，突变导致钾离子选择性丧失，同时获得去极化内向阳离子电导。突变与野生型 KCNB1 的共表达导致显性失活效应，导致静息电位的去极化变化和激活的电压依赖性以及膜复极化受损，从而导致细胞兴奋性增加。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 发育性和癫痫性脑病 26
KCNB1，SER347ARG

在一名患有发育性癫痫性脑病 26（DEE26; 616056）的 9 岁女孩中，Torkamani 等人（2014）在 KCNB1 基因中发现了一个从头杂合突变，导致前孔跨膜结构域中高度保守的残基处出现 Ser347 到 arg（S347R）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在未受影响的父母或未受影响的同胞中不存在。该变体根据千基因组计划和外显子组测序计划数据库进行了筛选。患者在 4.75 岁时出现癫痫发作。

.0002 发育性和癫痫性脑病 26
KCNB1、GLY379ARG

在一名患有发育性癫痫性脑病 26（DEE26; 616056）的 7 岁男孩中，Torkamani 等人（2014）在 KCNB1 基因中发现了一个从头杂合突变，导致定义钾选择性过滤器的 GYG 基序中高度保守的残基处发生 gly379 到 arg（G379R）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序确认的，并根据千基因组计划和外显子组测序计划数据库进行了筛选。还发现了其他基因（NPC2，601015 和 GRIN2A，138253）中的两个额外杂合突变，这些突变遗传自未受影响的父母，但被认为与先证者的表型无关。孩子8个月大时出现癫痫发作。

斯里瓦斯塔瓦等人（2014）鉴定了 KCNB1 基因中的从头杂合 c.1135G-A 转变，导致癫痫性脑病患者中的 gly379 至 arg（G379R）取代。该患者是从接受全外显子组测序的 78 名神经障碍患者中确定的。

.0003 发育性和癫痫性脑病 26
KCNB1、THR374ILE

在一名患有发育性癫痫性脑病 26（DEE26; 616056）的 5 岁女孩中，Torkamani 等人（2014）鉴定出 KCNB1 基因中的从头杂合突变，导致孔螺旋结构域中高度保守的残基处发生 thr374 至 ile（T374I）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序确认的，并根据千基因组计划和外显子组测序计划数据库进行了筛选。孩子在出生第一年就出现癫痫发作。