眼球震颤 1，先天性，X 连锁; NYS1

眼球震颤，先天性运动，1
眼球震颤 1，婴儿，X 连锁
眼球震颤，婴儿特发性，前； IIN，前

此条目中涉及的其他实体：
眼球震颤，婴儿周期性交替，X 连锁，包括；包含西盘
XLPAN，包括

有证据表明 X 连锁先天性眼球震颤-1（NYS1）和婴儿周期性交替性眼球震颤（XIPAN）是由 FERM 结构域包含 7 基因（FRMD7; 300628）的突变引起的）位于染色体 Xq26 上。

▼ 说明

典型的先天性或婴儿性眼球震颤表现为眼睛在初级或偏心凝视中的共轭、水平振动，通常伴有偏好的头部转动或倾斜。其他相关特征可能包括视力轻度下降、斜视、散光以及偶尔点头。眼球运动记录显示，婴儿眼球震颤主要是水平冲击波形，具有诊断性的加速慢相。然而，也可能存在摆动波形和三角波形。眼球震颤很少是垂直的。由于这些患者通常视力正常，因此推测眼球震颤代表大脑中负责眼球运动控制的部分的主要缺陷；因此，这种疾病有时被称为“先天性运动性眼球震颤”（塔皮等人，2006 年；希尔斯等人，2007 年）。

先天性眼球震颤也可能是其他眼部疾病的特征，例如白化病（参见，例如，OCA1A，203100）、全色盲（参见，例如，ACHM3，262300）和莱伯先天性黑蒙（参见，例如，LCA1，204000）。先天性眼球震颤与至少 3 种 X 连锁疾病相关：Nettleship-Falls 眼白化病（OA1; 300500），对应到 Xp22.3；完全先天性静止性夜盲症（CSNB1；310500），对应到 Xp11.4；和蓝锥单色性（CBBM；303700），对应到 Xq28。

先天性眼球震颤的遗传异质性

已报道了另外两种 X 连锁形式的先天性眼球震颤：NYS5（300589）（对应到 Xp11.4-p11.3）和 NYS6（300814）（由 Xp22 上的 GPR143 基因（300808）突变引起）。 3.常染色体显性形式已被对应到染色体 6p12（NYS2; 164100）、7p11（NYS3; 608345）和 1q31-q32（NYS7; 614826）。常染色体隐性遗传形式（NYS8; 257400）是由染色体 3p12 上的 ROBO1 基因（602430）突变引起的。

以前指定为 NYS4 的疾病已被重新分类；见193003。

▼ 临床特征

梅洛特等人（1999）报告了一个大型 4 代谱系，将 X 连锁先天性眼球震颤和绿色畸形（绿色视觉缺陷；参见 303800）分开。对 65 名家庭成员进行了研究。 13 个人患有具有摆动和/或冲击波形的共轭水平眼球震颤。通过医疗记录检查，几名死者家属也被确定受到影响。有些人的视力轻度下降，但没有人出现明显的眼部或神经系统异常。 18 个人被发现患有半正常三色视，其中至少有 5 名女性。一位患有色觉异常和眼球震颤的女性携带者的 1 个儿子仅患有绿色弱视，而另一个儿子则遗传了这两种疾病。进行连锁分析（参见映射）。梅洛特等人。 Rucker（1999）指出，Rucker（1949）报告了一个患有 X 连锁眼球震颤的家庭，其中一名患有眼球震颤和红绿色盲的男性有 2 个受影响的女儿和一个受影响的孙子。

哦等人（2007）报道了来自 3 个韩国家庭的 5 名患有 X 连锁先天性眼球震颤的患者。所有人从出生起就有眼球震颤病史，双侧共轭眼振荡，传入视觉通路没有异常。第一家庭的详细报告指出，一名 6 岁男孩的原位眼震以水平、共轭和摆动性眼球震颤为主。侧向凝视时眼球震颤变为急动性眼球震颤。向左凝视时出现左跳、上跳和逆时针扭转性眼球震颤，而向右凝视时出现右跳、上跳和顺时针扭转性眼球震颤。视动眼球震颤的方向发生逆转。这些持续的眼球运动不会导致振动视、阅读困难或头晕。他39岁的母亲从1岁起就出现眼球运动异常和头向右倾斜的情况。眼部检查显示右侧外斜视和眼球震颤，在主要位置有向左跳动、向下跳动和逆时针扭转成分。向右凝视时，眼球震颤为右跳、上跳、顺时针扭转；向左凝视时，眼球震颤为左跳、向下跳、逆时针扭转。两名患者的视动眼球震颤方向均相反。两人都没有抱怨头晕或振动视。一些家庭成员有异常的眼球摆动。第二个家庭有受影响的兄弟、一位受影响的表兄弟和一位受影响的外祖母。第三个家庭也有几位受影响的人，有男性也有女性。总体而言，眼球运动异常的特征是钟摆或急动振荡、凝视诱发眼球震颤、平滑追踪不良或缺失，以及前庭眼反射不良或缺失。其他特征包括增加的速度波形、频繁的注视周期、随着注视移动而改变方向以及反向光动学。即使在同一个家庭中，模式也常常不同。大多数患者的视力轻度下降。女性携带者的外显率约为50%。

托马斯等人（2008）比较了 90 名因 FRMD7 突变导致眼球震颤的患者与 48 名无 FRMD7 突变的眼球震颤患者的临床特征。两组之间的平均视力或斜视没有差异；大多数人都有良好的敏锐度和立体视觉。非 FRMD7 组的异常头部姿势明显更高。 FRMD7 组中摆动性眼球震颤更为常见。 FRMD7 组的眼球震颤幅度更强烈地依赖于注视方向，与非 FRMD7 组相比，初级位置的眼球震颤幅度较低。 53% 的 FRMD7 突变女性专性携带者受到影响。

X连锁婴儿周期性交替性眼球震颤

周期性交替眼球震颤（PAN；眼球震颤）是一种自发性眼球震颤，具有正弦调制幅度和自发周期性方向变化（Huygen 等，1995）。惠根等人（1995）报道了一对患有先天性周期性交替眼球震颤的母女。两人都患有代偿性斜颈。家族史显示许多受影响的家庭成员，并且谱系模式与X连锁显性遗传一致。第一代有 11 名受影响的女性。作者提出了 XLPAN 的名称。

伊藤等人（2000）报道了一位患有周期性交替性眼球震颤的妇女，她的母亲患有先天性固定性眼球震颤。女儿第一次发现间歇性振荡是在 18 岁时。检查显示自发性水平眼球震颤，在初级凝视时有规律地改变其方向。顺利追击也受到影响。她的母亲在初级凝视和侧向凝视时出现摆动性眼球震颤。顺利追击也受到影响。伊藤等人（2000）注意到这两名患者之间的相似之处，并认为女儿的眼球震颤很可能从出生起就存在，尽管直到后来才注意到。作者认为这两种疾病具有共同的潜在机制。

赫特尔等人（2005）将婴儿周期性交替眼球震颤定义为与婴儿眼球震颤相似，只是零点以循环模式移动位置。这导致眼球震颤的幅度和方向每隔几分钟或几秒发生规则（周期性）或不规则（非周期性）变化。赫特尔等人（2005）描述了 3 代 4 名患有 X 连锁婴儿周期性交替眼球震颤（作者标记为 XIPAN）的家庭成员的临床和电生理特征。检查了 2 代 3 名雄性和 1 名雌性。临床检查显示，3 名受影响的男性患有伴有潜在成分的急摆性眼球震颤、斜视和显着的屈光不正，而女性仅有近视散光。所有 4 名家庭成员均显示眼动记录（EMR）异常，伴有婴儿急动/双急动和摆动性眼球震颤波形。女性仅在 EMR 上出现眼球震颤（临床上“无声”周期性眼球震颤，这可能是携带者状态的标志），并且所有患者的眼球震颤均表现出周期性。未进行绘图研究。在 Hertle 等人报道的家庭中（2005），托马斯等人（2011）发现了 FRMD7 基因的突变（G24R; 300628.0005）。

汗等人（2011）描述了一个家庭，该家庭有 2 名患有 X 连锁婴儿眼球震颤的兄弟和 3 名无症状女性，她们在视动眼球震颤（OKN）转鼓测试期间延迟了矫正性扫视（长时间追踪）。所有这些个体都携带 FRMD7 突变（300628.0012）。一位产妇除了先天性眼外肌纤维化外，还患有婴儿期眼球震颤（CFEOM；参见 135700）。她没有携带 FRMD7 突变或任何已知的 CFEOM 基因突变，Khan 等人（2011）得出的结论是，她的眼球震颤代表了这个家庭的第二种疾病，可能与 CFEOM 有关。

▼ 遗传

Waardenburg（1962）指出，没有理由像某些人尝试的那样将 X 连锁隐性形式与 X 连锁显性形式分开。在一些家庭中，这种疾病在一个谱系中是隐性的，而在另一个谱系中是显性的（Hemmes，1924；Waardenburg 等人，1961）。解释可能是突变是相同的，但一系列“野生型”突变是相同的。同等位基因对杂合女性突变的外显率有不同的影响。

梅洛特等人（1999）报告了一个大型 4 代谱系，将 X 连锁先天性眼球震颤和绿色畸形分开（参见 303800）。至少 13 人患有眼球震颤，18 人患有绿色视觉缺陷。有几名受影响的女性，其中 5 名患有色觉缺陷。遗传模式与 2 个紧密连锁基因的 X 连锁传递一致。一位患有色觉异常和眼球震颤的女性携带者的 1 个儿子仅患有绿色弱视，而另一个儿子则遗传了这两种疾病。单倍型分析揭示了导致一位兄弟“失去”父亲的重组事件。异常眼球震颤基因（FRMD7；300628）。同样，一名女性仅表现出眼球震颤，因为她有 1 个从父亲那里继承的红绿视蛋白簇（参见 300821）的正常副本。相比之下，她的兄弟只表现出眼球震颤，因为眼球震颤基因座和红绿色视蛋白簇之间发生了重组事件，导致他只继承了眼球震颤基因。

▼ 测绘

克里森等人（1999）研究了 3 个患有先天性运动性眼球震颤的家庭，这些先天性运动性眼球震颤以 X 连锁、不规则显性模式遗传。女性专性携带者的外显率为 54%。对 OA1、CSNB1 和 CBBM 基因区域标记的评估未发现任何关联证据，支持了 X 连锁先天性运动性眼球震颤代表一个独特实体的假设。连锁分析显示与染色体 Xq26-q27 连锁。单倍型和多点连锁分析的评估给出了 10.79 的最大 lod 得分，1-lod 单位支持间隔跨越约 7 cM，将该基因置于 2 个特定标记之间的区域。对对应到 Xq26-q27 的候选基因 SOX3（313430）和对应到 Xq27.1-q27.2 的 CDR1（302650）的评估显示，受影响的男性受试者中没有突变。

通过对一个分离先天性眼球震颤和后天色盲的大 4 代家族的连锁分析（CBD；303800），Mellot 等人（1999）发现与染色体 Xq26-q27 的连锁（标记 DXS8041 的最大 lod 得分为 4.84）。重组研究描绘了 ATA59C05 和 DXS1192 之间的 5 cM 候选间隔，该间隔距离 Xq28 上的红绿视蛋白基因簇（参见 300821）大约 11 cM 着丝粒，这解释了该家族中先天性眼球震颤和绿色畸形的频繁共存。所鉴定的基因座包含在先前报道的 Xq26-q27 基因座内（Kerrison 等人，1999），并且小 9.8 cM。

克里森等人（2001）将 NYS1 基因座细化为 Xq26-q27 上 DXS9909 和 DXS1211 之间的 5 cM 间隔。遗传分析排除了 SLC25A14 基因（300242）的突变。根据对扩展谱系的检查，预计女性携带者的外显率为 29%（21 人中的 6 人）。

通过对两个不相关的中国家庭进行连锁分析，孤立出 X 连锁先天性运动性眼球震颤，Guo 等人（2006）在 Xq23-q27 上确定了一个候选区域（DXS1047 的最大 lod 分数为 3.53）。单倍型分析确定了 DXS8055 和 DXS1205 之间的区域。郭等人（2006）指出该区域与 Kerrison 等人报告的区域重叠（1999、2001）。

▼ 细胞遗传学

古特曼等人（1991）报道了一个 5 代家庭，其中第二代女性患有 46,XX/45,X 特纳综合征。她有两个正常的孩子：一个被证明是携带者的女儿和一个受影响的儿子。 X连锁先天性眼球震颤与头部摆动有关。古特曼等人（1991）发现受影响个体的大脑磁共振图像是正常的。 Berry 和 Docherty（1992）认为，镶嵌现象可能只是与年龄增长相关。然而，古特曼等人（1992）反驳道，45,X 细胞的百分比与同龄女性的百分比显着不同。

▼ 分子遗传学

塔佩等人（2006）在 26 个 X 连锁先天性眼球震颤家族中发现了 FRMD7 基因（300628）的 22 个新突变。对 42 例特发性先天性眼球震颤单例病例（28 名男性，14 名女性）进行筛查，结果发现 3 个突变（7%）。塔佩等人（2006）发现 FRMD7 在人类胚胎大脑和发育中的神经视网膜中受到限制表达，表明在控制眼球运动和凝视稳定性方面具有特定作用。 FRMD7 中发现的所有突变均与相关家族中的疾病共分离，并且在 300 条男性对照染色体中不存在。导致 Q201X（300628.0001）和 R335X（300628.0002）的无义突变预测截短蛋白分别含有 28% 和 47% 的野生型蛋白。 5 个剪接位点突变中的 4 个发生在保守剪接供体残基、位置 +1 和 +2 处，并且通过经典的外显子跳跃和无义介导的衰变预测为病理性突变。沉默变体（V84V；300628.0004）在 FRMD7 基因的外显子 4 内创建了一个新的剪接受体位点，导致包含外显子 1 至 5 序列的转录本丢失，并且淋巴细胞中很少存在跳过外显子 4 的转录本。六个错义突变涉及高度保守的残基，这些残基不仅在大鼠、小鼠、鸡和爪蟾中保持不变，而且也位于高度保守残基的不变块内，表明这些位置的突变对于 FRMD7 蛋白的正常功能至关重要。

郭等人报道的一个中国大家庭的受影响成员（2006），张等人（2007）在 FRMD7 基因中发现了一个突变（300628.0006）。作者指出，中国家庭中的遗传与 X 连锁隐性遗传一致，但这种突变已被 Tarpey 等人识别（2006）在一个具有 X 连锁显性遗传的英国家庭中。提供了偏斜 X 失活作为解释。

希尔斯等人（2007）在 2 个不相关的 NYS1 家族的受影响个体中发现了相同的 FRMD7 突变（300628.0007）。

在一个患有 X 连锁先天性眼球震颤的土耳其大家庭的受影响成员中，Kaplan 等人（2008）在 FRMD7 基因中发现了一个突变（300628.0008）。至少有 7 名女性受到影响，分子研究表明，其中一些女性的 X 染色体失活明显偏斜。

He 等人在 6 个无血缘关系的中国家庭中患有 X 连锁先天性眼球震颤的受影响成员中（2008）鉴定了 FRMD7 基因中的截短突变（1274delTG; 300628.0009）。单倍型分析表明存在创始人效应。该表型的特征是在婴儿期出现双眼水平摆动和不同程度的视力下降。部分患者有散光。没有人出现眼底外观异常或色觉缺陷。

托马斯等人（2011）在来自 10 个家庭的 26 名患者以及 1 名患有该疾病的单身患者中鉴定出 FRMD7 突变（例如，参见 300628.0002、300628.0005、300628.0010-300628.0011），其中至少 1 人患有 X 连锁婴儿周期性交替性眼球震颤。 PAN 并未在任何个体中得到临床诊断，但在长时间注视期间的眼动记录后，在一些突变携带者中明显可见。几个家族表现出表型异质性，只有一些家族在眼动记录上有 PAN；所有人都有临床眼球震颤。大多数患者视力良好，但 PAN 患者均没有水平视动反射。基于人类胚胎大脑的免疫组织化学表达研究和表型数据，Thomas 等人（2011）假设周期性交替眼球震颤是由视动前庭系统的不稳定引起的。

▼ 群体遗传学

斯泰特等人（1993）在英格兰的一个队列中发现，从出生到 5 岁的儿童中，每 1,000 名儿童中就有 1 人患有眼球震颤。

在文献综述中，He 等人（2008）得出结论，FRMD7 突变约占中国 X 连锁眼震患者的 47%。