巨眼症，圆形，伴有小角膜; MACOM

细胞遗传学位置：2p22.2 基因组坐标（GRCh38）：2:36,300,001-38,300,000

有证据表明伴有小角膜的缺损性巨眼症（MACOM） 是一种连续基因缺失综合征，由染色体 2p22.2 上大约 22 kb 的杂合性缺失引起，涉及 CRIM1（606189） 和FEZ2（604826） 基因。

▼ 临床特征

Bateman 和 Maumenee（1984） 描述了一个患有伴有小角膜的缺损性大眼畸形的家庭。受影响的成员是 1 名妇女和她的同卵双胞胎姐妹以及 2 个儿子，其他方面正常。这对双胞胎患有双侧小角膜、从虹膜开始延伸至视神经的缺损、眼轴增大、后葡萄肿和高度近视。命主的姐妹的儿子呈现出这些缺陷的不完整和单侧模式，表明该综合征的表达存在差异。帕洛塔等人（1998） 描述了第二个家庭，该综合征已传了 4 代，但没有男性之间的遗传。

托克等人（2003） 描述了一个土耳其家庭，其 3 代人中有 13 人受到影响。所有受影响的家庭成员均患有典型的鼻下虹膜缺损、脉络膜视网膜缺损、小角膜以及与近视相关的不同程度的眼轴扩大，双侧受累。其他发现包括更平坦的角膜曲率和更浅的前房。 3 名患者检测到与眼压升高相关的虹膜角膜角异常。该谱系证实了常染色体显性遗传模式，其中有 2 例存在男性间遗传，且具有完全外显率。

▼ 测绘

埃尔吉奥卢等人（2007） 在 Toker 等人报道的患有缺损性大眼球和小角膜的 3 代土耳其家族中进行了基因分型和连锁分析（2003） 并在标记 D2S1788 处获得了 3.61（theta = 0） 的最大 lod 分数。重组事件将这个被他们称为 MACOM 的基因座定位在染色体 2p23-p16 上，位于 D2S2263 和 D2S1352 之间 22 Mb 的间隔内；对 3 个候选基因 SIX2（604994）、SIX3（603714） 和 CYP1B1（601771） 的突变分析未发现任何致病突变。

▼ 细胞遗传学

通过对 3 代土耳其家族进行全外显子组测序和 CNV 分析，将 MACOM 定位到染色体 2p23-p16，最初由 Toker 等人报道（2003），贝莱吉亚等人（2015） 在 2 号染色体上发现了一个大约 22 kb 的杂合缺失，该缺失与疾病完全分离。该缺失涵盖 CRIM1 基因（606189） 的外显子 14 至 17 以及 FEZ2 基因（604826） 的大部分 3 素 UTR。 CRIM1和FEZ2的多态性分析显示CRIM1的突变等位基因显着减少，与早期降解一致，而FEZ2突变等位基因的数量没有显着减少。在头部表面外胚层和眼部间质中 Crim1 缺失的纯合小鼠中，作者观察到形态学变化与 MACOM 综合征患者存在的眼睛发育异常重叠，包括小角膜、浅前房和眼轴直径缩小的狭窄眼睛。贝莱吉亚等人（2015） 的结论是 CRIM1 是 MACOM 综合征的致病基因。 Bateman 和 Maumenee（1984） 描述的 MACOM 家族的索引患者中没有发现涉及 CRIM1 的致病突变或缺失/重复，这表明 MACOM 综合征进一步存在遗传异质性。