LI-GHORBANI-WEISZ-HUBSHMAN 综合征; LIGOWS

有证据表明 Li-Ghorbani-Weisz-Hubshman 综合征（LIGOWS） 是由染色体 16p11 上 KAT8 基因（609912） 杂合突变引起的。

▼ 说明

Li-Ghorbani-Weisz-Hubshman 综合征（LIGOWS） 是一种神经发育障碍，其特征是整体发育迟缓、轻度至中度智力发育受损并伴有语言迟缓以及轻度畸形特征。受影响的个人可能会出现行为异常、指趾困难以及理解某些概念（例如金钱）的困难。有些患者会出现癫痫发作。脑部影像学常显示脑室扩大、胼胝体变薄、灰质结节性异位，提示大脑皮层发育异常。可能存在更多可变的附加功能（Li 等人的总结，2020）。

▼ 临床特征

李等人（2020） 报道了 8 名无关的患者，年龄从 2 岁到 18 岁不等，患有智力发育受损综合征。这些患者是通过国际合作和查询数据库（例如 GeneMatcher 和 DECIPHER）来确定的。患者在出生后的最初几年中出现行走的整体发育迟缓，通常伴有步态不稳定、精细运动迟缓以及语言迟缓导致的智力发育受损。认知障碍从轻度到中度不等：2 名患者的智商分别为 50 和 55。许多人对指趾或金钱的价值有困难；一名患者患有多动症，另一名患者患有自闭症。五名患者出现癫痫发作，第六名患者出现单次热性惊厥。接受研究的 7 名患者中有 5 名脑部成像显示异常。这些包括扩大的脑室、减少的白质体积、薄的胼胝体和室管膜下灰质结节性异位，提示神经元迁移缺陷。一名患者可能患有多小脑回症。大多数具有非特异性和可变的畸形特征，例如眼距过低、外眦赘皮、内眦赘皮、上斜睑裂、上眼睑丰满、内斜视、耳朵位置低或发育不良、鼻梁高或凹陷、嘴唇丰满、嘴角下垂，张开嘴，小指弯曲，脚趾重叠。少数人有视力问题，大部分是远视。

▼ 遗传

Li 等人在 8 名 LIGOWS 患者中鉴定出 KAT8 基因杂合突变（2020）从头开始。另一位患者（T9） 携带 KAT8 基因复合杂合变异，该变异遗传自未受影响的父母；这表明可能存在罕见的常染色体隐性遗传和不完全外显率。

▼ 分子遗传学

从头杂合突变

在 8 名无关的 LIGOWS 患者中，Li 等人（2020） 鉴定了 KAT8 基因中的从头杂合错义突变（参见例如 609912.0001-609912.0004）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。体外功能表达研究表明，突变体以正常水平表达，并且可以促进与野生型相似的 MSL 蛋白（参见 MSL1, 614801）的表达，但与对照相比，所有突变体都会导致组蛋白 4 赖氨酸 16（H4K16） 乙酰化受损。这些发现暗示了表观遗传调控在大脑皮层发育中的作用。

关联待确认

李等人（2020） 报道了一名 4 岁女孩（T9），患有类似但更严重的神经发育障碍，她是 KAT8 基因（K175X 和 R325C）中的无义突变和错义突变的复合杂合子。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。体外研究表明，R325C 突变损害了 H4K16 的乙酰化；无义突变难以表达，但核定位异常，无法促进MSL蛋白表达。预计截短的蛋白质缺乏催化结构域，可能导致功能丧失。作者假设这些变异的外显率不完全，以及这些突变可能存在不同的致病机制。

▼ 动物模型

在小鼠中，Li 等人（2020） 发现，大脑特异性敲除 Kat8 基因会导致出生后生长受损、行为过度活跃和过早死亡。对胚胎发育各个阶段的突变小鼠的分析显示，大脑发育不全，新皮质分层缺陷，神经元分化异常，神经元祖细胞减少，以及神经元迁移异常。这些缺陷与细胞增殖受损、细胞凋亡增加、体外神经球形成缺陷以及大脑皮质神经上皮中 H4K16 丙酰化和乙酰化减少有关。