CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IC 型； ARCL1C
伴有严重肺部、胃肠道和泌尿系统异常的皮肤松弛症
URBAN-RIFKIN-DAVIS 戴维斯综合症; URDS
有证据表明常染色体隐性遗传 IC 型皮肤松弛症（ARCL1C） 是由染色体 19q13 上 LTBP4 基因（604710） 的纯合或复合杂合突变引起。
▼ 说明
皮肤松弛是一系列疾病，其特征是皮肤松弛和/或起皱，导致外观过早老化。面部、手、脚、关节和躯干可能会受到不同程度的影响。皮肤缺乏弹性反冲，与经典 Ehlers-Danlos 综合征中明显的超弹性形成鲜明对比（参见 130000）。这些特性几乎总是归因于真皮弹性纤维的损失、断裂或严重混乱（Davidson 和 Giro 的总结，2002 年）。
常染色体隐性遗传 IC 型皮肤松弛症患者表现出全身性皮肤松弛，与肺部、胃肠道、泌尿生殖系统、肌肉骨骼和皮肤发育受损有关（Callewaert 等人的总结，2013 年）。
有关常染色体隐性皮肤松弛症的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 ARCL1A（219100）。
▼ 临床特征
厄本等人（2009） 描述了 4 名无关的患者患有一种扰乱肺部、胃肠道、泌尿系统、肌肉骨骼、颅面和皮肤发育的综合征。所有患者都有严重的呼吸窘迫，肺部囊性和肺不张变化，并发气管软化和膈疝。 4名患者中，3人死于呼吸衰竭。心血管病变较轻，仅限于肺动脉狭窄和卵圆孔未闭。胃肠道畸形包括憩室病以及肠道不同部位的扩大、迂曲和狭窄。泌尿道受到憩室病和肾积水的影响。关节松弛和肌张力低会导致肌肉骨骼问题，并因产后生长延迟而加剧。颅面特征包括下颌微后缩、中面部扁平、前额后缩和囟门宽。所有患者均有皮肤松弛。厄本等人（2009） 将这种疾病命名为 Urban-Rifkin-Davis 综合征（URDS）。
卡勒瓦尔特等人（2013） 研究了来自 9 个患有皮肤松弛和 LTB4 基因突变的家庭的受影响个体（参见分子遗传学）。大多数先证者都存在面部皮肤受累，导致外观粗糙和老化，但严重程度各不相同。在某些个体中，皮肤过度伸展或呈半透明状，并具有明显的静脉图案。一些患者的头发稀疏且生长缓慢。腹股沟疝和膈疝很常见，后者通常需要手术矫正。肺部受累肺气肿普遍存在，且大多数病例肺气肿改变较严重。气管软化累及上呼吸道会加重呼吸道症状。在大多数患者中，心血管受累仅限于外周肺动脉狭窄。超过一半的患者出现膀胱憩室，并导致排尿不畅并伴有尿路感染。憩室和直肠脱垂证明了胃肠道组织的脆弱性。颅面畸形包括前额倾斜、颞部毛发稀疏、耳朵大、距离过远、鼻梁低、鹰嘴鼻、脸颊下垂和下颌后缩。神经系统状态似乎正常，尽管评估很复杂，因为许多患者非常年轻且病情危重。总体预后较差，死亡率超过80%；平均死亡年龄为 4 ，大多数死于呼吸衰竭。
▼ 遗传
厄本等人（2009） 通过在 LTBP4 基因中发现致病性纯合和复合杂合突变，证实了这种疾病的常染色体隐性遗传。
▼ 分子遗传学
Urban 等人在 6 名不相关的患者中，有 4 名患有皮肤松弛和严重的肺部、胃肠道和泌尿系统异常（2009） 鉴定了 LTBP4 基因的纯合或复合杂合突变（604710.0001-604710.0005）。 5 个已识别的突变中有 4 个预计会导致提前终止密码子，其中一个是错义突变。其中四个突变位于混合结构域或 8-半胱氨酸结构域中，这些结构域已知对原纤维蛋白和 LTBP 构象具有远程影响。研究的 6 名患者中有 2 名 LTBP4 突变呈阴性，表明存在遗传异质性。
卡勒瓦尔特等人（2013） 分析了 12 个 I 型 ARCL 家族中的 FBLN4（604633）、FBLN5（604580） 和 LTBP4 基因，并鉴定了 9 个家族中 LTBP4 基因的纯合或复合杂合突变（参见例如 604710.0005-604710.0008）。在 2 个家族（604580.0010 和 604580.0011）中发现了 FLBN5 纯合突变。 FBLN4基因未发现突变，1个先证者有皮肤松弛、膀胱憩室但无明显肺气肿的家系未检测到突变。卡勒瓦尔特等人（2013） 指出，FBLN5 和 LTBP4 突变在没有血管迂曲或动脉瘤的情况下引起与严重肺气肿相关的非常相似的表型。 LTBP4 突变患者的胃肠道和泌尿生殖道受累似乎更为严重。
▼ 发病机制
厄本等人（2009） 证明，LTBP4 合成受损和细胞外基质（ECM） 沉积不足导致培养的成纤维细胞中 TGF-β 活性增加，以及受该疾病影响的所有组织中弹性纤维组装缺陷。 LTBP4 缺陷与肺泡化受阻和气道塌陷有关。厄本等人（2009） 表明 TGF-β 信号传导和 ECM 组装的耦合对于正常发育至关重要，并且通过 LTBP4 等多功能蛋白在多个人体器官系统（包括肺、肠和泌尿道）中实现。他们还建议，考虑到该综合征与马凡综合征（154700） 之间疾病机制的潜在相似性，使 TGF-β 信号正常化的药物干预可能是一种治疗选择。
