KOWARSKI 综合症

生物缺陷生长激素
具有正常免疫反应性生长激素和低生长激素水平的垂体侏儒症

有证据表明 Kowarski 综合征是由染色体 17q 上的生长激素基因（GH1; 139250） 突变引起的。 GH1 基因突变还会导致多种类型的孤立性生长激素缺乏症（IGHD）；请参阅 262400 了解摘要。

▼ 说明

Kowarski 综合征或与生物活性生长激素相关的身材矮小，其临床特征为 GH 分泌正常或轻微增加、病理性低 IGF1（147440） 水平以及 GH 替代治疗后正常的追赶性生长（Besson 等，2005）。

▼ 临床特征

科瓦尔斯基等人（1978） 研究了两名没有血缘关系的 3 岁男孩，他们患有生长迟缓和骨龄延迟，刺激后生长激素免疫反应正常，但生长调节素水平较低。与拉伦侏儒症患者（262500）的结果不同，外源性人类生长激素诱导正常水平的生长调节素和生长速度显着增加。家庭数据没有提供遗传学线索。作者认为，这种表型可能是由一种无生物活性但具有免疫反应性的生长激素分子的分泌引起的。

瓦伦塔等人（1985）描述了一个类似的案例；此外，他们还证实了生长激素分子的结构异常：循环中60%至90%的生长激素呈四聚体和二聚体形式（正常情况下，血浆中为14%至39%），而患者的生长激素分子结构异常。生长激素聚合物对尿素转化为单体具有异常的抵抗力。

Chen（1988） 提出，一种生物学上无效的突变 GH 分子可能是“垂体侏儒症”的基础。在某些情况下。

▼ 分子遗传学

高桥等人（1996）报道了一个身材矮小的男孩的病例，他是 GH1 基因突变的杂合子（139250.0008）。在这个孩子中，生长激素不仅不能激活 GH 受体（GHR；600946），而且还抑制野生型 GH 的作用，因为它对 GHR 和 GH 结合蛋白（GHBP；参见 600946）具有更大的亲和力，而 GH 结合蛋白源自GHR 的胞外结构域。因此，观察到显性负效应。

在一个身材矮小的女孩中，高桥等人（1997） 证明了 GH1 基因（139250.0013） 杂合突变产生的一种无生物活性的生长激素。 3 岁时，女孩的身高比年龄和性别的平均值低 3.6 个标准差。骨龄推迟1.5年。她额头突出，鼻梁发育不全，身体比例正常。尽管血清中可免疫测定的 GH 水平较高，但她表现出缺乏生长激素作用，并且外源 GH 给药后出现明显的追赶生长。其他研究的结果与生物非活性 GH 的生产相一致，它可以防止生长激素受体的二聚化，这是 GH 信号转导的关键步骤。

贝松等人（2005） 描述了一位患有 Kowarski 综合征的塞尔维亚患者，该患者的 GH1 基因突变是纯合子，该突变破坏了生长激素中的第一个二硫键（139250.0021）。父母均为突变杂合子，并且身材正常。