3-磷酸甘油脱氢酶 1-样； GPD1L

KIAA0089

HGNC 批准的基因符号：GPD1L

细胞遗传学位置：3p22.3 基因组坐标（GRCh38）：3:32,106,620-32,168,709（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从髓系白血病细胞系 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1995）克隆了 GPD1L，他们将其命名为 KIAA0089。推导的 411 个氨基酸蛋白含有 NAD 依赖性甘油-3-磷酸脱氢酶（GPD1; 138420）基序，与 GPD1 具有 71.8% 的同一性。 Northern 印迹分析在除肝脏之外的所有检查组织中检测到单个 GPD1L 转录物。最高表达是在心脏和骨骼肌中。

伦敦等人（2007）确定推导的 351 个氨基酸的 GPD1L 蛋白含有 N 端 NAD+ 共有结合位点，随后是与心脏钠通道 SCN5A（600163）同源的位点，以及 C 端 lys206 残基。 Northern 印迹分析检测到大约 4 kb 转录物在心脏中表达最高，在骨骼肌、肾、肺和其他器官中表达较低。对小鼠、兔和人心脏裂解物进行蛋白质印迹分析，检测到该蛋白质的表观分子量约为 40 kD，浓度集中在膜组分中。

▼ 基因结构

伦敦等人（2007）确定 GPD1L 基因包含 8 个外显子，跨度 62.2 kb。

▼ 测绘

Nagase 等人通过对人-啮齿动物杂交细胞系进行 PCR 检测。 London 等人（1995）将 GPD1L 基因定位到染色体 3。通过与 Brugada 综合征 2（BRGDA2; 611777）的连锁以及数据库分析，London 等人（2007）将 GPD1L 基因定位到染色体 3p24-p22。

▼ 分子遗传学

Weiss 等人之前研究过，在一个患有 Brugada 综合征 2（611777）的大家庭中（2002）连锁分析排除了 SCN5A 基因（600163），London 等人（2007）对染色体 3p24 进行了精细作图并将关键区域缩小到大约 1,000 kb。通过 SSCP 和直接测序对该区域的候选基因进行了分析，并在 16 名受表型影响的个体和其他 27 名个体中发现了 GPD1L 基因（A280V；611778.0001）的突变（外显率 37%）。在超过 1,000 个参考等位基因中未发现该突变；在 19 个患有 Brugada 综合征的小家族的先证者中没有发现 GPD1L 基因突变。 HEK 细胞研究表明，A280V 突变使内向钠电流减少约 50%，并使 SCN5A 表面表达减少约 30%。

范·诺斯特兰德等人（2007）分析了 83 例无关的不明原因突然死亡病例的尸检组织中的 GPD1L 基因（参见 SIDS；272120），并在一名 3 个月大死亡的男孩中发现了一个突变（E83K；611778.0002）。然后对 221 例 SIDS 病例的基因组 DNA 进行了突变分析，发现了另外 2 个突变，分别发生在 5 周时死亡的女孩（I124K; 611778.0003）和 1 个月时死亡的男孩（R273C; 611778.0004）中。。他们发现，将野生型 GPD1L 与 SCN5A 共转染到人胚胎肾细胞或小鼠新生儿心肌细胞中，会产生强大的 SCN5A 依赖性钠电流密度。然而，含有 E83K、I124V、R273C 突变的 GPD1L 降低了 SCN5A 依赖性峰值钠电流密度。这些突变不影响通道激活或失活的动力学。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 布鲁格达综合症 2
GPD1L、ALA280VAL

Weiss 等人之前研究过，在一个患有 Brugada 综合征 2（611777）的大型多代家庭中（2002），伦敦等人（2007）鉴定了 GPD1L 基因外显子 6 中 899C-T 转变的杂合性，导致 ala280 到 val（A280V）的取代。在所有 16 名表型受影响的个体和其他 27 名个体中均发现了该突变（外显率 37%）；在 1,000 多个参考等位基因中均未发现该基因。 HEK细胞研究表明，A280V使内向钠电流减少约50%，使SCN5A表面表达减少约30%，但不影响通道激活或失活的动力学；这些效应是心脏钠通道特有的。

.0002 布鲁格达综合症 2
GPD1L、GLU83LYS

Van Norstrand 等人在一名 3 个月大的白人男孩中死于 SIDS（272120；另见 Brugada 综合征 2, 611777）（2007）鉴定了 GPD1L 基因中的 307G-A 转变，导致 N 端 NAD 结合域中高度保守的残基处发生 glu83 到 lys（E83K）取代。在 600 个参考等位基因中未发现 E83K 突变，该突变显着降低 HEK 细胞和新生儿心肌细胞的钠电流。该孩子有心律失常的家族史，但记录很少，但他的父母拒绝参与。

.0003 布鲁格达综合症 2
GPD1L、ILE124VAL

Van Norstrand 等人在一名 5 周大的白人女孩中死于 SIDS（272120；另见 Brugada 综合征 2, 611777）（2007）鉴定了 GPD1L 基因中的 430A-G 转变，导致 N 端 NAD 结合域中高度保守的残基处发生 ile124 至 val（I124V）取代。在 600 个参考等位基因中未发现显着降低 HEK 细胞和新生儿心肌细胞钠电流的 I124V 突变。

.0004 布鲁格达综合症 2
GPD1L、ARG273CYS

Van Norstrand 等人在一名 1 个月大的白人男孩中死于 SIDS（272120；另见 Brugada 综合征 2, 611777）（2007）鉴定了 GPD1L 基因中的 877C-T 转变，导致 C 端底物结合结构域中高度保守的残基处的 arg273 到 cys（R273C）取代。在 600 个参考等位基因中未发现 R273C 突变，该突变显着降低 HEK 细胞和新生儿心肌细胞的钠电流。