脯氨酸脱氢酶1; PRODH

PRODH1
脯氨酸氧化酶1；POX

HGNC 批准的基因符号：PRODH

细胞遗传学位置：22q11.21 基因组坐标（GRCh38）：22:18,912,781-18,936,553（来自 NCBI）

▼ 说明

脯氨酸脱氢酶（EC 1.5.5.2）参与氨基酸脯氨酸的降解。它催化脯氨酸转化为吡咯啉-5-羧酸酯（P5C）。

▼ 克隆与表达

坎贝尔等人（1997）克隆了果蝇“sluggish-A”的人类同源物的完整编码区；（slgA）和酵母“PUT1”基因，先前显示在这些生物体中编码脯氨酸氧化酶活性。预测的 516 个残基的人类蛋白质与果蝇蛋白质显示出 51% 的氨基酸序列同一性，表明该人类基因可能编码脯氨酸氧化酶。 Northern分析表明，该基因在人类肺、骨骼肌和大脑中表达，在心脏和肾脏中表达较少，在肝脏、胎盘和胰腺中表达较弱。

▼ 测绘

Campbell 等人通过荧光原位杂交（FISH）和氚标记原位杂交（1997）将 PRODH 基因定位到 22q11.2，该区域先前与 DiGeorge 综合征（188400）患者的 I 型高脯氨酸血症有关，也称为 CATCH22 综合征，是一种涉及 22q11 的连续基因缺失综合征。

戈戈斯等人（1999）在小鼠中孤立克隆并绘制了人类PRODH基因及其同源物图谱。

▼ 分子遗传学

I型高脯氨酸血症

I 型高脯氨酸血症（HYRPRO1；239500）是由 22q11.2 上的 PRODH 基因突变引起的。贾肯等人（1996）描述了一名患有 I 型高脯氨酸血症的患者，通过 FISH 分析证实其存在亚显微 22q11 缺失。该患者表现出 DiGeorge 综合征的症状，并且缺乏肝素辅因子 II（142360），该因子对应于 22q11。患者的父母和姐妹的脯氨酸和肝素辅因子 II 水平正常，并且没有 22q11 缺失。

雅克等人（2002）在 2 名患有严重 I 型高脯氨酸血症并伴有神经系统症状（包括癫痫发作）的无关患者中发现了 PRODH 基因（L441P；606810.0004）的纯合突变。其中一名患者也是另一种 PRODH 突变的杂合子（R453C；606810.0002）。

Afenjar 等人在 4 名患有 I 型高脯氨酸血症且具有同质性严重神经系统表型的无关儿童中进行了研究（2007）鉴定了 PRODH 基因中的双等位基因突变或小缺失（参见例如 606810.0002；606810.0004；606810.0009），其导致 PRODH 活性严重降低。其中一名患者是 22q11 微缺失和点突变的复合杂合子。

易患精神分裂症 4

全基因组连锁研究（Baron，2001 年审查）提出了精神分裂症易感位点位于 22q11（SCZD4；600850）的位置，并通过观察精神分裂症患者中高于预期的 22q11 微缺失频率和论证得到了额外的支持大约 20% 至 30% 的 22q11 微缺失个体会在青春期或成年期患上精神分裂症或分裂情感障碍。通过使用多态性标记对这些微缺失的范围进行分析，支持将该基因座进一步细化至大约 1.5 Mb 的区域。在 3 个精神分裂症患者的孤立样本中，Liu 等人（2002）发现了 PRODH 基因中一种不寻常的变异模式，他们将其标记为 PRODH2。这种变异模仿了连锁假基因中的序列。一些假基因样变体导致保守残基发生错义变化，预计这会阻止全功能酶的合成。 Chakravarti（2002）评论了“令人信服的遗传假说”； “PRODH2/DGCR6 变异会导致精神分裂症易感性。”

Jacquet 等人在 2 名患有高脯氨酸血症和精神分裂症的同胞中（2002）鉴定出整个 PRODH 基因的杂合缺失（606810.0001）。他们未受影响的母亲也是缺失杂合子，并显示出正常的脯氨酸水平。在 63 名精神分裂症患者中的 3 名中发现了 PRODH 基因 L441P 和 L289M（606810.0003）的两个杂合突变，但在 68 名对照者中没有发现，并且与血浆脯氨酸水平升高相关。在含有 PRODH 缺失或 L441P 突变的家族中，第二种 PRODH 核苷酸变异与较高的血浆脯氨酸水平共分离。雅克等人（2002）得出结论，I 型高脯氨酸血症存在于一部分精神分裂症患者中，表明这两种疾病之间存在相关性。

李等人（2004）分析了中国四川省精神分裂症患者及其家庭的PRODH基因，其中包括528个家庭三人组和同胞对。他们发现精神分裂症与 2 个单倍型相关，包括 1945T-C 和 1852G-A 变体（全局 p = 0.006）以及 1852G-A 和 1766A-G 变体（全局 p = 0.01）。

雅克等人（2006）在一项针对 63 名受试者和 62 名年龄和性别相匹配的健康对照的研究中报告，高脯氨酸血症与儿童期发病的精神分裂症之间缺乏关联。

▼ 基因型/表型相关性

本德等人（2005）指出，在 I 型高脯氨酸血症和精神分裂症的研究中至少发现了 16 个 PRODH 错义突变，其中 10 个以多态性频率存在。本德等人（2005）报道了这些突变对脯氨酸氧化酶活性的影响。 4 个等位基因发现 POX 活性轻度降低（低于 30%），包括 L289M（606810.0003）和 A455S（606810.0005）。发现 6 个等位基因的 POX 活性适度降低（30% 至 70%），其中包括 R431H（606810.0007）。 5 个等位基因发现 POX 活性严重降低（超过 70%），包括 L441P（606810.0004）、R453C（606810.0002）、T466M（606810.0009）和 Q521E（606810.0008）。一种等位基因（Q521R；606810.0006）与 POX 活性增加相关。由 1 个严重等位基因（T466M）编码的 POX 在体外表现出对高辅因子浓度的反应。尽管有关已知 PRODH 基因型个体血浆脯氨酸水平的信息有限，但现有数据表明，严重高脯氨酸血症发生在具有大量缺失和/或 PRODH 错义突变的个体中，对功能影响最严重（L441P 和 R453C）；中度高脯氨酸血症与 PRODH 等位基因活性中度降低有关。本德等人（2005）发现与精神分裂症相关或在精神分裂症中发现的 4 个测试等位基因中的 3 个（V427M、L441P 和 R453C）导致 POX 活性严重降低和高脯氨酸血症。研究结果表明 POX 功能降低可能是精神分裂症的危险因素。

▼ 命名法

刘等人（2002）和 Chakravarti（2002）将 PRODH 基因座称为 PRODH2。然而，PRODH2 是染色体 19（616377）上脯氨酸脱氢酶基因的符号（Scott, 2002）； PRODH2 可能是导致羟脯氨酸血症的突变位点（237000）。

▼ 动物模型

Gogos 等人在高脯氨酸血症 Pro/Re 小鼠中，其血清脯氨酸水平是正常值的 7 倍（1999）鉴定了天然终止密码子上游 135 bp 处的 G 到 T 颠换，导致羧基末端保守区域过早终止。 Pro/Re 小鼠的肝脏、肾脏和大脑中的 Prodh 酶活性缺乏，但 Prodh 转录水平与野生型相似。 Prodh -/- 小鼠下丘脑中的谷氨酸、GABA 和天冬氨酸水平以及额叶皮层中的 GABA 和天冬氨酸水平显着降低。杏仁核或海马体中没有观察到差异。与同窝小鼠相比，Prodh -/- 小鼠的前脉冲抑制（感觉运动门控的一种测量方法）显着降低。作者得出结论，PRODH 可能与 22q11 相关的精神和行为表型有关。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 高脯氨酸血症，I 型
精神分裂症，包括 4 的易感性
PRODH，350-KB DEL

Jacquet 等人在 2 名患有高脯氨酸血症（HYRPRO1; 239500）和精神分裂症 4（SZCD4; 600850）的同胞中（2002）鉴定出一个 350 kb 的缺失，包括整个 PRODH 基因座。尽管未受影响的母亲对于缺失也是杂合的，但 1 个同胞（血浆脯氨酸水平最高）对于 arg453 至 cys 的取代也是杂合的（R453C；606810.0002）。

.0002 I 型高脯氨酸血症
精神分裂症，包括 4 的易感性
PRODH，ARG453CYS

Jacquet 等人在 63 名无关的精神分裂症 4 型患者（SCZD4；600850）中的 2 名患者中进行了研究（2002）鉴定了 PRODH 基因中 arg453 至 cys（R453C）突变的杂合性。一名患者还存在反式 350 kb 缺失（606810.0001）。另一名患者也是 ala455 至丝氨酸（A455S；606810.0005）取代的杂合子，但尚不清楚这种突变是反式还是顺式。两名患者均患有轻度至中度高脯氨酸血症（HYRPRO1；239500）。

雅克等人（2002）还在一名具有神经系统特征的 I 型严重高脯氨酸血症患者中发现了反式杂合 R453C 突变与纯合 leu441-to-pro 突变（L441P; 606810.0004），该患者最初由 Humbertclaude 等人报道（2001）。

本德等人（2005）发现 R453C 突变与 PRODH 活性严重（超过 70%）降低相关。

.0003 高脯氨酸血症，I 型
精神分裂症，包括 4 的易感性
PRODH、LEU289MET

Jacquet 等人在 63 名无关的精神分裂症 4 型患者（SCZD4；600850）中的 2 名患者中进行了研究（2002）鉴定了 PRODH 基因中 leu289-to-met（L289M）突变的杂合性。每个患者还表现出一个额外的反式变异等位基因：1 个具有 gln521 到 arg 的替换（Q521R；606810.0006），另一个具有 arg431 到 his 的替换（R431H；606810.0007）。两名患者均患有中度高脯氨酸血症（HYRPRO1；239500）。

本德等人（2005）发现 L289M 突变与 PRODH 活性轻度降低（低于 30%）相关。

.0004 I 型高脯氨酸血症
精神分裂症，包括 4 的易感性
PRODH、LEU441PRO

Jacquet 等人在患有高脯氨酸血症（HYRPRO1; 239500）和精神分裂症 4（SCZD4; 600850）的患者中（2002）鉴定了 PRODH 基因中 leu441-to-pro（L441P）突变的杂合性。两名患有精神分裂症的亲属也携带L441P突变，血浆脯氨酸水平异常；脯氨酸血症水平最高的亲属是 L441P 复合杂合子和 arg431 至 his 突变（R431H; 606810.0007）。

Jacquet 等人在 2 名患有严重 I 型高脯氨酸血症并伴有神经系统表现的无关患者中（2002）鉴定出一个纯合的 L441P 突变。其中一名患者最初由 Humbertclaude 等人报道（2001），也有杂合的 arg453-to-cys 取代（R453C；606810.0002）。

本德等人（2005）发现 L441P 突变与 PRODH 活性严重（超过 70%）降低相关。

.0005 高脯氨酸血症，I 型
精神分裂症，包括 4 的易感性
PRODH、ALA455SER

Jacquet 等人在一名精神分裂症 4 型（SCZD4；600850）患者中（2002）鉴定了 PRODH 基因中的 2 个杂合突变：ala455-to-ser（A455S）取代和 arg453-to-cys（R453C; 606810.0002）取代。目前尚不清楚这些突变是反式还是顺式。该患者患有轻度至中度高脯氨酸血症（HYRPRO1；239500）。

本德等人（2005）发现 A455S 突变与 PRODH 活性轻度降低（低于 30%）相关。

.0006 高脯氨酸血症，I 型
精神分裂症，包括 4 的易感性
PRODH，GLN521ARG

Jacquet 等人讨论了在精神分裂症 4 号（SCZD4; 600850）和高脯氨酸血症（HYRPRO1; 239500）患者的复合杂合状态下发现的 PRODH 基因中的 gln521-to-arg（Q521R）突变（2002），参见 606810.0003。

本德等人（2005）发现 Q521R 等位基因与 PRODH 活性增加相关。

.0007 I 型高脯氨酸血症
精神分裂症，包括 4 的易感性
PRODH，ARG431HIS

Jacquet 等人讨论了在精神分裂症 4 号（SCZD4; 600850）和高脯氨酸血症（HYRPRO1; 239500）患者的复合杂合状态下发现的 PRODH 基因中的 arg431-to-his（R431H）突变（2002），参见 606810.0004。

本德等人（2005）发现 R431H 突变与 PRODH 活性中度降低（30% 至 70%）相关。

.0008 I 型高脯氨酸血症
PRODH、GLN521GLU

本德等人（2005）发现 I 型高脯氨酸血症（HYRPRO1; 239500）患者中发现的 gln521-to-glu（Q521E）错义突变与 POX 活性严重（大于 70%）降低相关。值得注意的是，同一密码子 Q521R（606810.0006）中的错义变化导致活性增加（野生型的 120%）。

本德等人（2005）发现 Q521E 突变与 PRODH 活性严重（超过 70%）降低相关。

.0009 精神分裂症，易感性，4
包括 I 型高脯氨酸血症
PRODH，THR466MET

本德等人（2005）发现 PRODH 中的 thr466-to-met（T466M）错义突变，由 Liu 等人鉴定（2002）在精神分裂症患者（SCZD4; 600850）中，与 POX 活性严重降低相关，但在体外显示出对高辅因子（黄素腺嘌呤二核苷酸）浓度的反应。

在一名患有严重 I 型高脯氨酸血症并伴有神经系统表现的患者中（HYRPRO1; 239500），Afenjar 等人（2007）鉴定出纯合 T466M 取代。该患者也是 R453C 突变（606810.0002）杂合子。