过氧化物酶体生物生成因子 6； PEX6

PEROXIN 6
过氧化物酶体组装因子 2； PAF2
过氧化物酶体型ATP酶1； PXAAA1

HGNC 批准的基因符号：PEX6

细胞遗传学位置：6p21.1 基因组坐标（GRCh38）：6:42,963,865-42,979,181（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

过氧化物酶体靶向信号（PTS）是能够将蛋白质引导至过氧化物酶体的离散氨基酸序列。大多数过氧化物酶体基质蛋白含有 PTS1，一种序列 Ser-lys-leu（SKL）的 C 端三肽或保守变体。相比之下，N 端 PTS2 由大约 10 个氨基酸（arg/lys-leu-X5-gln/his-leu）组成，并且仅在 3 种过氧化物酶体蛋白中观察到。唯一有记录的人类含有 PTS2 的蛋白质是过氧化物酶体硫解酶（604054）和植烷酸氧化酶（266500）。亚赫劳斯等人（1996）指出唯一已知的人类含有 PTS2 的蛋白质是硫解酶。参与过氧化物酶体蛋白输入的因素中，研究最广泛的是 PTS1 受体，该受体由 peroxin-5 基因（PEX5; 600414）编码，在 Zellweger 综合征中存在缺陷。人类 PEX5 最初是通过对人类 EST 数据库与酿酒酵母 PAS8 蛋白序列进行同源性探测来鉴定的。 Yahraus 等人继续应用这种方法（1996）基于其与 PpPAS5 的相似性，导致了一种新的人类基因（他们称之为 PXAAA1）的克隆和表征，PpPAS5 是酵母毕赤酵母中过氧化物酶体组装所需的基因。 980 个氨基酸的蛋白质产物属于 ATP 酶的 AAA 家族，似乎主要是细胞质蛋白质。亚赫劳斯等人（1996）发现用精氨酸取代 PXAAA1 蛋白 ATPase 结构域中的保守赖氨酸残基消除了其生物活性，表明它是一种 ATPase。此外，他们表明该蛋白是主要细胞质 PTS1 受体的稳定性所必需的。亚赫劳斯等人（1996）得出结论，PXAAA1 蛋白在过氧化物酶体蛋白输入中起直接作用，并且是 PTS1 受体活性所必需的。

迪斯特尔等人（1996）列出了 Tsukamoto 等人在大鼠中分离出的过氧化物酶体组装因子（1995）与 PXAAA1（或 PEX6）相同。冢本等人（1995）使用瞬时转染测定，通过功能补充突变型中国仓鼠卵巢细胞系 ZP92 的过氧化物酶体缺陷，孤立出大鼠过氧化物酶体组装因子 2（PAF2） cDNA。该 cDNA 编码 978 个氨基酸的蛋白质，具有 2 个假定的 ATP 结合位点。研究人员表示，PAF2 是假定的 ATP 酶家族的成员，该家族包括过氧化物酶体组装所必需的 2 种酵母基因产物。具有cDNA的ZP92的稳定转化体在形态学和生化上被恢复以用于过氧化物酶体生物合成。来自过氧化物酶体生物合成缺陷患者（互补组 C）的成纤维细胞也用大鼠 PAF2 cDNA 进行补充，表明 PAF2 是过氧化物酶体互补组中突变位点的有力候选者。 ATP 酶家族的蛋白质（AAA 蛋白）参与广泛的细胞过程，如名称 AAA 所示，该名称来自“与多种细胞活动相关的 ATP 酶”。

福田等人（1996）发现人 PAF2 cDNA 的 2,940 bp 开放解读码组编码 980 个氨基酸的蛋白质，与大鼠 PAF2 具有 87.1% 的同一性。

▼ 基因结构

张等人（1999）确定PEX6基因由17个外显子和16个内含子组成，跨度约14kb。最大的外显子，即外显子 1，至少有 952 个核苷酸。

▼ 测绘

为了确定 PXAAA1 的染色体定位，Yahraus 等人（1996）用全长 PXAAA1 cDNA 探测了一组小鼠/人杂交细胞系。仅在含有人类染色体 6 的细胞系中检测到人类基因组 DNA 特异的杂交片段。人类 cDNA 还用于通过种间回交 DNA 组的 RFLP 分析来确定小鼠直系同源物的图谱位置。小鼠基因定位于染色体 17 之间的标记，显示与人类 6p22-p11 的同线性同源性。

通过荧光原位杂交，福田等人（1996）将人类 PEX6 基因对应到 6p21.1。

▼ 基因功能

Gonzalez 等人在拟南芥 pex6 突变体中发现过氧化物酶体基质蛋白输入、油体利用、过氧化物酶体代谢和幼苗生长存在缺陷（2018）发现在第二位点抑制子筛选中发现的 pex1 错义突变（pex1-1）可以恢复生长缺陷。尽管 PEX6 的主要功能是参与 PEX5 从过氧化物酶体膜的逆转位（通过 PEX1-PEX6 异六聚体 ATP 酶），Gonzalez 等人（2018）发现 pex1-1 突变体在不恢复 PEX5 水平的情况下恢复了幼苗的生长。这支持了以下假设：PEX6 在过氧化物酶体中除 PEX5 回收之外还具有其他功能。

▼ 分子遗传学

过氧化物酶体生物合成障碍 4A（Zellweger）

亚赫劳斯等人（1996）观察到 PXAAA1 的表达恢复了过氧化物酶体生物发生障碍互补组 4 的 16 个不相关成员的成纤维细胞中的过氧化物酶体蛋白输入（PBD4A,; 614862）。与这一观察结果一致，互补组 4 患者被发现携带 PXAAA1 突变（601498.0001 和 601498.0002）。

福田等人（1996）发现人 PAF2 在基因转移至 C 组患者的成纤维细胞后恢复了过氧化物酶体组装。在 2 名患有他们所谓的 C 组 Zellweger 综合征（肯尼迪 - 克里格研究所分类中的第 4 组）的患者中，作者证明了 PAF2 基因中 2 种不同突变的纯合性。 PAF2 基因的直接测序显示，一名患者（601498.0003）在第 510 位核苷酸处存在纯合 1-bp 插入，而另一名患者（601498.0004）的内含子 3 中存在剪接位点突变，导致外显子 3 的跳跃。

张等人（1999）阐明了 PEX6 的基因组 DNA 结构，并鉴定了不同种族患者中的突变。通过对 10 名患者的 PEX6 cDNA 进行直接测序，鉴定出 11 种新突变（18 个等位基因）。没有常见的突变，但在 2 名不相关的日本患者中发现了外显子跳跃。大多数突变导致PEX6蛋白过早终止或大量缺失，并导致Zellweger综合征最严重的过氧化物酶体生物发生障碍表型。一名患有非典型齐薇格综合征的患者患有错义突变，该突变被证明会破坏细胞形成过氧化物酶体的能力。

过氧化物酶体生物合成障碍 4B

松本等人（2001）提供了几条证据表明 PEX6（互补组 4 的 PBD 致病基因）在互补组 6 PBD 中也受到损害。他们发现 PEX6 的表达恢复了 PBD 患者（PBD4B；614863）成纤维细胞中的过氧化物酶体组装，该患者是 PEX6 基因等位基因的复合杂合子。

纳吉马巴迪等人（2011）对 136 个近亲家庭（超过 90% 是伊朗人，不到 10% 土耳其或阿拉伯人）进行了纯合性作图，随后进行了外显子富集和下一代测序，孤立了常染色体隐性智力障碍的综合征或非综合征形式。在 M331 家族中，他们在 5 个患有中度智力障碍、视网膜色素变性、听力损失和共济失调的同胞中发现了 PEX6 基因（601498.0009）的纯合错义突变。他们的父母是远房表兄弟，有 6 个健康的孩子。

法尔肯伯格等人（2017）报道了 PEX6 基因的杂合突变，由于等位基因表达失衡（AEI）促进致病等位基因的过度表达，导致过氧化物酶体生物合成障碍（“Zellweger 谱系障碍”，ZSD）。在 7 名患有 ZSD 的无关患者和 1 名受影响的同父异母兄弟中，作者发现了 PEX6 基因（R860W；601498.0015）错义突变的杂合性，该基因遗传自其中 3 个家庭中未受影响的父母。所有受影响个体均表现出 AEI，突变等位基因水平比野生型等位基因高 3 至 5 倍，而杂合父母则未表现出 AEI。对 PEX6 中常见变异的分析揭示了 3 素子 UTR（rs144286892; 601498.0014）中的多态性 4-bp 缺失，当存在杂合性而非纯合性时，该缺失与 PEX6 的 AEI 相关，杂合性且与 R860W 突变位于顺式。所有 8 名受影响个体，但 3 名未受影响的携带者父母为纯合子。功能分析表明，PEX6 R860W 突变对 PEX1（602136）-PEX6 复合体功能具有负面影响，但仅当 PEX6 R860W 的丰度比野生型 PEX6 至少高 2 至 3 倍时才会导致疾病表型。

海姆勒综合症2

Ratbi 等人在来自 2 个不相关家庭的患有感音神经性听力损失、牙釉质发育不全和指甲缺陷（HMLR2; 616617）的受影响个体中（2015）鉴定了 PEX6 基因突变的复合杂合性（601498.0010-601498.0013）。作者指出，与临床严重的 PBD 患者相比，这些患者没有表现出可识别的畸形或其他神经系统特征。对来自海姆勒综合征 2 患者的 PEX6 缺失细胞进行的互补分析表明，所有受影响的个体都至少有 1 个在过氧化物酶体生物合成中具有残留活性的 PEX 变异。

Zaki 等人在 2 个患有 HMLR2 的同胞中，由近亲埃及父母所生（2016）在 PEX6 基因中发现了一个纯合错义突变（G413V; 601498.0016）。通过全基因组连锁分析和全外显子组测序鉴定出的突变与该家族中的疾病分离。

▼ 命名法

迪斯特尔等人（1996）为过氧化物酶体生物发生提供了统一的命名法。通过在各种实验生物体中使用遗传方法，在过去 10 年中已经鉴定出过氧化物酶体生物合成所需的 13 种蛋白质。其中三种已被证明在致命的过氧化物酶体生物发生障碍（PBD）中存在缺陷。然而，实验系统的多样性导致了过氧化物酶体组装基因和蛋白质的大量名称以及大量的编号系统。迪斯特尔等人（1996）建议参与过氧化物酶体生物发生的蛋白质应命名为“过氧化物酶”，其中 PEX 代表基因缩写。尽管过氧化物酶体代谢酶或转录因子的缺陷可能会影响过氧化物酶体增殖和/或形态，但他们建议，此类蛋白质不应包含在这一组中。对于已知因素和未来确定的因素，蛋白质和基因将按发表特征的日期进行编号。必要时，可以通过属和种的 1 个字母缩写来指定来源物种（例如 hsPEX2）。为了最大限度地减少未来确定的其他蛋白质命名的歧义，Distel 等人（1996）敦促作者在出版前联系特设命名委员会。

▼ 等位基因变异体（16 个选定示例）：

.0001 过氧化物酶体生物发生障碍 4A（ZELLWEGER）
PEX6、IVSAS、G-A、-1、8-BP DEL

Yahraus 等人证明，他们称为 PXAAA1 的新分离基因纠正了互补组 4 PBD 中的缺陷（1996）使用基因特异性引物从正常和第 4 组（CG4; PBD4A, 614862）成纤维细胞合成 PXAAA1 cDNA。然后通过 PCR 扩增开放解读码组的片段并进行 SSCP 分析。尽管仅检查了 40% 的 ORF，但在检查的 13 名 CG4 患者中，有 9 名检测到 PXAAA1 SSCP 迁移变异。 RT-PCR 生成的 cDNA 片段的直接测序显示，一名患者是 2 种不同缺失的复合杂合子：8 bp 缺失（核苷酸 1962-1969）和 20 bp 缺失（核苷酸 2398-2417）以及插入单个 T（601498.0002）。扩增的基因组 DNA 的直接测序表明，1 个等位基因在剪接受体位点的 -1 位置处包含 G 到 A 的转变。这导致使用正常位点下游 8 bp 的隐秘剪接受体位点，产生 cDNA 中观察到的 8 bp 缺失。父亲的这个剪接位点突变是杂合的。发现母亲的另一个等位基因中存在 20 bp 缺失/1 bp 插入杂合子。该患者（其细胞系命名为 PBD106）的两种突变都改变了 PXAAA1 mRNA 的阅读框。第一个等位基因的产物缺少蛋白质产物的 C 端 326 个氨基酸，而是在其位置上包含 3 个氨基酸 trp-leu-asp（WLD）。第二个等位基因的产物缺少 C 端 181 个氨基酸，而是包含 15 个新氨基酸。 Yahraus 等人引用的先前研究（1996）证明影响 mRNA 阅读框的突变通常会导致 mRNA 不稳定并降低 mRNA 的稳态水平。

.0002 过氧化物酶体生物发生障碍 4A（ZELLWEGER）
PEX6，20-BP DEL/1-BP INS

讨论 Yahraus 等人在 PBD4A（614862）成纤维细胞中以复合杂合状态发现的 PEX6 基因中的 20 bp 缺失（核苷酸 2398-2417）和单个 T 插入（1996），参见 601498.0001。

.0003 过氧化物酶体生物发生障碍 4A（ZELLWEGER）
PEX6、1-BP INS、NT511

Fukuda 等人在来自具有 Zellweger 综合征（PBD4A；614862）和幽灵过氧化物酶体（Coriell 细胞存储库中的 GM04340）典型临床特征的患者的细胞系中（1996）鉴定了核苷酸 511 处 1 bp 插入的纯合性，该插入在 PXAAA1 基因中引入了提前终止密码子。这名患者是父女交配的产物。

.0004 过氧化物酶体生物发生障碍 4A（ZELLWEGER）
PEX6、IVS3DS、G-A、+1

在一名患有 Zellweger 综合征的日本女孩中，互补组 C（PBD4A；614862），由非近亲父母 Fukuda 等人出生（1996）发现内含子 3 的共有 5-prime 剪接位点（IVS3+1G-to-A）存在杂合突变，导致外显子 3 跳跃。该患者出生时体型较小，有严重窒息、严重肌张力减退，和阵挛性惊厥。患者7个月时因呼吸衰竭死亡。还检测到在另一个等位基因的转录物中引入移码的插入。

.0005 过氧化物酶体生物生成障碍 4A（ZELLWEGER）
PEX6、IVS7、G-A、+1

在 2 名无血缘关系的日本患者中，患有补充 C 组严重齐薇格综合征（PBD4A；614862），Zhang 等人（1999）在 PEX6 基因的内含子 7 的第一个位置发现了 G 到 A 转变的纯合性。该突变导致两种异常剪接模式：一种是外显子 7 的跳跃，另一种是外显子 6 和 7 的跳跃。

.0006 过氧化物酶体生物发生障碍 4A（ZELLWEGER）
PEX6、1-BP DEL、1301C

在一例严重 Zellweger 综合征（PBD4A；614862）存活至 8.5 个月大的病例中，Zhang 等人（1999）发现 1-bp 缺失 1301delC 具有纯合性。该缺失导致丝氨酸密码子 434 处发生移码，并在密码子 449 处产生过早终止。

.0007 过氧化物酶体生物发生障碍 4B
PEX6、264-BP DEL、NT619

在一名诊断为新生儿肾上腺脑白质营养不良（NALD）的患者中，b伸蛋白g与过氧化物酶体生物发生障碍的第 6 组互补（PBD4B; 614863），Matsumoto 等人（2001）发现 PEX6 基因突变的复合杂合性。一个等位基因缺失了 PEX6 的 619-882 位核苷酸；另一个等位基因删除了 2095-2362 个核苷酸并插入了 21 个核苷酸（601498.0008）。 Kelley 等人描述了该患者（1986）饰演 6 号病人。

.0008 过氧化物酶体生物发生障碍 4B
PEX6，269-BP DEL/21-BP INS

讨论 PEX6 基因中核苷酸 2095-2362 的删除以及 21 个核苷酸的插入，该基因在诊断为新生儿肾上腺脑白质营养不良（NALD）的患者中发现处于复合杂合状态 b 伸蛋白g 与补充组 6 的互补过氧化物酶体生物合成障碍（PBD4B; 614863），作者：Matsumoto 等人（2001），参见 601498.0007。

.0009 过氧化物酶体生物发生障碍 4B
PEX6、LEU534PRO

在 M331 家族（PBD4B；614863）中，Najmabadi 等人（2011）在 5 名患有中度智力障碍、色素性视网膜炎的同胞中，在基因组坐标 chr6:43,044,093（NCBI36）处鉴定出 PEX6 基因中的纯合 A 到 G 突变，导致 leu534 到 pro（L534P）取代，听力丧失和共济失调。他们的父母是远房表兄弟，有 6 个健康的孩子。

.0010 海姆勒综合症 2
PEX6、PRO274LEU

Ratbi 等人在 2 名患有感音神经性听力损失、牙釉质发育不全和指甲缺陷的姐妹中（HMLR2; 616617）（2015）鉴定了 PEX6 基因中 c.821C-T 转换（c.821C-T, NM_000287.3）的复合杂合性，导致 pro274 到 leu（P274L）取代，以及 c.1930C-T转变，导致 arg644 到 trp（R644W；601498.0011）取代。这两种突变都随着家族中的疾病而分离；先前未报告的 R644W 突变在 770 个内部外显子组中未发现，但存在于 ExAC 浏览器中 121,396 个等位基因中的 4 个中（次要等位基因频率小于 0.000033）。拉比等人（2015）指出 P274L 突变已被 Steinberg 等人检测到（2004）在 2 例过氧化物酶体生物发生障碍（PBD） Zellweger 综合征谱系患者中（参见 614862 和 614863），分别存在剪接位点突变和移码突变的复合杂合性。没有报道 Zellweger 综合征谱系患者的临床信息，尽管据称该组的纳入标准是超长链脂肪酸（VLCFA）升高且缩醛磷脂合成不足和/或过氧化氢酶定位错误（115500）和/或 VLCFA 和哌可酯升高。 Ratbi 等人对患有海姆勒综合征 2 的姐妹的血浆、红细胞和成纤维细胞进行了分析（2015）没有表现出任何过氧化物酶体生化异常，这与他们相对非常轻微的疾病一致；然而，海姆勒患者成纤维细胞的免疫荧光显微镜显示出马赛克过氧化物酶体模式，类似于之前与亚等位性变异相关的模式。在互补测定中，用 c.821C-T 和 c.1930C-T 变体转染 PEX1-null 细胞，分别挽救了约 2% 和 20% 的细胞的过氧化物酶体生物发生。

.0011 海姆勒综合症 2
PEX6、ARG644TRP

讨论 PEX6 基因中的 c.1930C-T 转变（c.1930C-T，NM_000287.3），导致 arg644-to-trp（R644W）取代，在 2 个姐妹的复合杂合状态中发现Ratbi 等人提出的海姆勒综合征 2（HMLR2；616617）（2015），参见 601498.0010。

.0012 海姆勒综合症 2
PEX6、ARG601GLN

在患有感音神经性听力损失、牙釉质发育不全和指甲缺陷的同卵双胞胎姐妹中（HMLR2；616617），最初由 Ong 等人报道（2006），拉比等人（2015）鉴定了 PEX6 基因外显子 8 中 c.1802G-A 转换（c.1802G-A, NM_000287.3）的复合杂合性，导致 arg601 至 gln（R601Q）取代，以及 1- bp 删除（c.1841del; 601498.0013）导致移码，导致过早终止密码子（Leu614ArgfsTer5）。这两种突变均随家族中的疾病而分离，并且在 770 个内部外显子组或公共数据库中未发现先前未报告的 1-bp 缺失。拉比等人（2015）指出，Yik 等人之前已在 7 名 Zellweger 谱系障碍患者的复合杂合性中检测到 R601Q 突变（参见 614862 和 614863）（2009）和埃伯林克等人（2010）。没有报告 7 名诊断为齐薇格谱系障碍患者的临床信息。 Ratbi 等人注意到 ExAC 数据库中 PEX6 c.1082G-A 等位基因在欧洲人群中的出现频率为 0.41%（2015）预测未来的全外显子组测序将识别更多轻度受影响的个体。在互补测定中，用 c.1802G-A 和 c.1841del 变体转染 PEX1-null 细胞分别挽救了超过 30% 的过氧化物酶体生物发生和没有细胞。

.0013 海姆勒综合症 2
PEX6、1-BP DEL、NT1841

讨论 PEX6 基因中的 1-bp 缺失（c.1841del, NM_000287.3），导致移码导致过早终止密码子（Leu614ArgfsTer5），该密码子在患有海姆勒综合征 2 的双胞胎姐妹中以复合杂合状态被发现（HMLR2；616617） Ratbi 等人（2015），参见 601498.0012。

.0014 PEX6 多态性
PEX6、4-BP DEL、+442TAAA、3-PRIME UTR（rs144286892）

法尔肯伯格等人（2017）指出 PEX6 基因 3-prime UTR 中的 4-bp 缺失（c.442_445delTAAA, NM_000287.3; rs144286892）是一种常见的多态性，在 1000 个基因组中次要等位基因频率为 35%项目数据库。该变体破坏了位于 c.440_445 的 PEX6 2 个已知聚腺苷酸化信号中更远端的部分，导致 PEX6 mRNA 具有更短的 3 素 UTR（c.1_326，与 c.1_462）。法尔肯伯格等人（2017）对具有不同 PEX6 等位基因组合的成纤维细胞系中的 PEX6 mRNA 表达进行定量分析，并证实 PEX6 c.442_445delTAAA 等位基因不会产生更长的 PEX6 c.1_462 mRNA。然而，PEX6 c.442_445delTAAA 等位基因表达的 PEX6 mRNA 总水平始终高于未缺失等位基因表达的水平。因此，PEX6 的等位基因表达失衡（AEI）发生在 c.442_445delTAAA 杂合的所有细胞系中，但不发生在多态性纯合的细胞系中。对来自不相关对照的 22 种不同成纤维细胞系的 PEX6 cDNA 进行 Sanger 测序，结果显示超过 40% 的细胞系中存在 PEX6 的 AEI，表明 AEI 是 PEX6 的共同特征。

过氧化物酶体生物合成障碍 4B

Falkenberg 等人在 7 名患有齐薇格谱系障碍（PBD4B; 614863）的无关患者和 1 名受影响的同父异母兄弟中（2017）鉴定了 PEX6 基因（601498.0015）中 R860W 突变的杂合性，该突变遗传自 3 个家族中未受影响的父母。作者证明，所有受影响的个体对于突变等位基因的 3-prime UTR 中的 c.*442_445delTAAA 多态性也是杂合的。受影响的个体表现出 AEI，突变等位基因的水平比野生型等位基因高 3 至 5 倍，而未受影响的亲本是多态性变体的纯合子，没有表现出 AEI。

.0015 过氧化物酶体生物发生障碍 4B
PEX6、ARG860TRP（rs61753230）和 4-BP DEL、+442TAAA、3-PRIME UTR（rs144286892）

Falkenberg 等人在 7 名患有齐薇格谱系障碍（PBD4B; 614863）的无关患者和 1 名受影响的同父异母兄弟中（2017）鉴定了 PEX6 基因中 c.2578C-T 转换（c.2578C-T, NM_000287.3）的杂合性，导致在构成精氨酸的高度保守残基处进行 arg860 到-trp（R860W）的取代指 2 位于 ATP 结合 D2 结构域的第二同源区（SRH）。该突变在 2 名患者中从头发生，但在 3 个家庭中被证明是从未受影响的父母遗传的（其余 2 个家庭无法获得父母 DNA）。所有受影响的个体都表现出等位基因表达失衡（AEI），突变等位基因的水平比野生型等位基因高3至5倍，而杂合子父母则没有表现出AEI。对 PEX6 常见变异的分析揭示了 AEI 相关多态性（rs144286892；601498.0014），该多态性在所有 8 个受影响个体的突变等位基因上以杂合性存在，但 3 个未受影响的携带者父母是纯合的。 R860W 突变体在对照成纤维细胞中的过度表达导致 PEX5（600414）在过氧化物酶体膜上积累，并伴随过氧化氢酶输入过氧化物酶体的缺陷。突变型和野生型 PEX6 在 PEX6 缺陷的成纤维细胞中以不同比例共表达表明，过氧化物酶体基质蛋白输入的恢复与突变型与野生型 PEX6 的比例之间存在显着负相关。法尔肯伯格等人（2017）得出结论，PEX6 R860W 突变对 PEX1（602136）-PEX6 复合体功能产生显性失活效应，但仅当 PEX6 R860W 的丰度比野生型 PEX6 至少高 2 至 3 倍时才会导致疾病表型。

.0016 海姆勒综合症 2
PEX6、GLY413VAL

Zaki 等人在 2 名同胞中，由近亲埃及父母所生，患有海姆勒综合征 2（HMLR2；616617）（2016）在 PEX6 基因的外显子 5 中鉴定出纯合 c.1238G-T 颠换（c.1238G-T, NM_000287.3），导致 HBD 中的保守残基处发生 gly413 至 val（G413V）取代领域。该突变是通过全基因组连锁分析和全外显子组测序发现的，并通过桑格测序得到证实。父母被确认为携带者。未进行功能研究。