溶质载体家族 2（易化葡萄糖转运蛋白），成员 10； SLC2A10

葡萄糖转运蛋白10；GLUT10

HGNC 批准的基因符号：SLC2A10

细胞遗传学位置：20q13.12 基因组坐标（GRCh38）：20:46,708,320-46,736,347（来自 NCBI）

▼ 说明

SLC2A10 是促进葡萄糖转运蛋白家族的一员，在维持葡萄糖稳态中发挥着重要作用（McVie-Wylie 等，2001）。

▼ 克隆与表达

McVie-Wylie等人通过EST数据库检索、序列分析、3-prime和5-prime RACE以及筛选人肝脏cDNA文库（2001）克隆了编码 541 个氨基酸蛋白质的全长 SLC2A10 cDNA。 SLC2A10 与促进性葡萄糖转运蛋白家族的其他成员具有约 28%（SLC2A3; 138170）和 34%（SLC2A8; 605245）的氨基酸序列同一性。 SLC2A10 有 12 个跨膜结构域，螺旋 6 和 7 之间有一个亲水性细胞内环，螺旋 9 和 10 之间有一个大的细胞外环（包含潜在的 N 连接糖基化位点）。成体组织的 Northern 印迹分析检测到主要的 4.3- kb 转录物在肝脏和胰腺中表达水平最高，而在所有其他检查组织中表达水平较低。

通过 RT-PCR，Wood 等人（2003）检测到小鼠Glut10的广泛表达，包括在白色脂肪组织和基质脉管系统中的表达。 GLUT10 也在人类脂肪组织和脂肪细胞系中表达。

使用原位杂交，Lee 等人（2010）发现Glut10 mRNA在小鼠主动脉组织的平滑肌层中高表达。

▼ 基因结构

麦克维-怀利等人（2001）确定 SLC2A10 基因包含 5 个外显子并跨越至少 28 kb 的基因组 DNA。

▼ 测绘

通过序列分析，McVie-Wylie 等人（2001）将 SLC2A10 基因对应到染色体 20q12-q13.1。

▼ 基因功能

道森等人（2001）发现人 GLUT10 的表达增加了非洲爪蟾卵母细胞对 2-脱氧-D-葡萄糖的摄取。 D-葡萄糖和D-半乳糖与2-脱氧-D-葡萄糖竞争，转运被葡萄糖转运抑制剂根皮素抑制。

李等人（2010）发现Glut10在分化的小鼠3T3-L1脂肪细胞的基础条件下定位于高尔基体，并在胰岛素刺激后重新定位于线粒体。在 A10 大鼠主动脉平滑肌细胞中，在基础条件和胰岛素刺激条件下，Glut10 主要定位于线粒体。 Glut10 的过度表达增加了线粒体对放射性标记的 L-脱氢抗坏血酸（DHA）（维生素 C 的氧化形式）的摄取，并增加了线粒体抗坏血酸含量。 DHA 的摄取受到 D-葡萄糖的抑制。 A10 细胞中 Glut10 的过度表达减少了 H2O2 依赖性氧化应激后线粒体活性氧的产生，这可能是通过增强 DHA 向抗坏血酸的线粒体还原来实现的。

▼ 分子遗传学

动脉迂曲综合征（ATORS；208050）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是由于动脉壁内层弹力纤维破坏而导致主动脉迂曲、伸长、狭窄和动脉瘤形成。库克等人（2006）缩小了 20q13.1 上的候选区域范围，并在 6 个受影响的家族中发现了编码促进性葡萄糖转运蛋白 GLUT10 的 SLC2A10 基因突变。 GLUT10 缺乏与动脉壁中 TGF-β（参见 190180）通路的上调有关，这一发现也在 Loeys-Dietz 综合征（609192）中观察到，该综合征中主动脉瘤与动脉迂曲相关。鉴于先前提出的 GLUT10 与 2 型糖尿病之间的联系（125853），负责改变动脉形态发生的葡萄糖转运蛋白基因的鉴定值得注意（Dawson 等人，2001 年；McVie-Wylie 等人，2001 年）。 Coucke 等人的研究结果（2006）可能为引起与糖尿病相关的微血管病变的机制提供新的见解，并提出干预 TGF-β 信号传导的治疗化合物代表了一种新的治疗策略。

Callewaert 等人对来自 12 个 ATORS 家族的 16 名患者进行了研究（2008）鉴定了 SLC2A10 基因中的 11 种不同突变（参见，例如 606145.0005-606145.0006）。一些突变代表了创始人效应。

SLC2A10 突变的致病作用

通过免疫组织化学分析，Zoppi 等人（2015）观察到来自 3 名具有不同 GLUT10 突变的 ATORS 患者的皮肤成纤维细胞中细胞外基质的几种结构成分的混乱。对照和患者成纤维细胞的表达谱和定量 RT-PCR 揭示了参与 TGF-β 信号传导的基因以及影响脂质代谢、细胞内氧化还原稳态和细胞外基质维持的基因的差异表达。免疫荧光显微镜、蛋白质印迹分析和流式细胞术证实 ATORS 患者成纤维细胞中 ALDH1A1（100640）和 PPAR-γ（PPARG; 601487）的合成增加，并且活性氧化物质的产生增加。患者成纤维细胞还显示出非典型 α-V（ITGAV; 193210）/β-3（ITGB3; 173470）整联蛋白介导的 TGF-β 信号通路的激活。 GLUT10 部分正常化的 ATORS 成纤维细胞的稳定表达。

▼ 动物模型

李等人（2010）通过在 Glut10 中引入 gly128-to-glu（G128E）突变，生成了 ATORS 的小鼠模型。 G128E 突变纯合小鼠在 10 个月大时表现出弹性纤维生成异常的轻度表型。从 Glut10（G128E/G128E）小鼠培养的主动脉平滑肌细胞具有正常的形态，但与野生型相比，它们在氧化应激后表现出线粒体 DHA 摄取减少和细胞活性氧升高。

威拉特等人（2012）发现通过反义吗啉寡核苷酸敲低斑马鱼中的 Slc2a10 会导致波状脊索和心血管异常，心率和血流量降低以及血管模式不完整和不规则，尤其是在尾部。使用 Tgf-β 受体 1（TGFBR1; 190181）的小分子抑制剂治疗引起类似的表型，但对 Slc2a10 表达没有影响。阵列杂交显示基因大约有 50% 的重叠，这些基因在 Slc2a10 敲低或 Tgfbr1 抑制后表现出表达改变。两种治疗均下调了涉及眼睛、心血管、神经系统发育和软骨形成的基因。 Slc2a10 敲低独特地影响涉及能量代谢、钙结合和稳态、收缩性肌肉细胞骨架和结缔组织的基因，以及涉及 DNA 复制和修复以及细胞周期进程的其他基因。 Slc2a10 敲低胚胎的线粒体看起来正常，但它们显示出耗氧量减少，并且线粒体对化学解偶联剂的反应减弱。 Slc2a10 的敲除部分挽救了 Smad7（602932）（Tgfbr1 的内源性抑制剂）水平降低的有害影响。威拉特等人（2012）得出结论，Slc2a10 是 TGF-β 信号传导的效应子，在 SMAD 下游发挥作用。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 动脉迂曲综合症
SLC2A10、TRP170TER

在来自摩洛哥同一地区的两个家庭中，Coucke 等人（2006）发现动脉迂曲综合征（ATORS; 208050）与 SLC2A10 基因中的纯合无义突变相关：510G-A（W170X）。

.0002 动脉迂曲综合症
SLC2A10，1-BP DEL，961G

在一个来自摩洛哥的家庭中，Coucke 等人（2006）发现动脉迂曲综合征（ATORS; 208050）是由 SLC2A10 基因中的 961delG 突变引起的，导致移码（Val321fsTer391）。

.0003 动脉扭曲综合症
SLC2A10，1-BP DEL，1334G

Coucke 等人研究了一个患有动脉迂曲综合征（ATORS; 208050）的意大利近亲亲属中的西西里家族（2003） Coucke 等人的 2 个兄弟姐妹中有 4 名受影响的儿童（2006）在受影响的个体中发现了 SLC2A10 基因 1334delG（Gly445fsTer484）中的纯合移码突变。

卡勒瓦尔特等人（2008）在 4 个患有动脉迂曲综合征的欧洲家庭的受影响成员中发现了 1334delG 突变。单倍型分析表明存在创始人效应。作者指出，该突变发生在外显子 3 的高度保守区域，并破坏了 TMD10 和 TMD11 之间的内面环。在所有患者中，突变与另一种致病性 SLC2A10 突变呈复合杂合性（参见例如 606145.0005 和 606145.0006）。

.0004 动脉迂曲综合症
SLC2A10、SER81ARG

Coucke 等人在 2 个患有动脉迂曲综合征（ATORS; 208050）的中东家庭中，其中 1 个有 6 名受影响的同胞，另一个有 2 名受影响的同胞（2006）在 SLC2A10 基因中发现了一个纯合突变 243C-G。该突变导致 Ser81 氨基酸替换为 arg（S81R）。受影响的个体具有共同的单倍型，表明这些家族中存在创始人突变。

法亚兹-乌尔-哈克等人（2008）在 10 个患有动脉迂曲综合征的卡塔尔家庭中受影响的成员中发现了纯合 S81R 突变。该取代发生在 SLC2A10 蛋白的第三个跨膜结构域中。其中八个家庭属于一个大的近亲血缘家族，该家族是一个贝都因部落的一部分，最初被报道为患有一种独特的埃勒斯-丹洛斯综合症（Abdul Wahab 等人，2003 年）。

.0005 动脉扭曲综合症
SLC2A10、GLY426TRP

Callewaert 等人在患有动脉迂曲综合征（ATORS; 208050）的 3 个家庭的受影响成员中（2008）鉴定了 SLC2A10 基因外显子 2 中的 1276G-T 颠换，导致 TMD10 中的 gly426 到 trp（G426W）取代。在所有患者中，突变均与另一种致病性 SLC2A10 突变呈复合杂合性（参见 606145.0003 和 606145.0006）。单倍型分析表明 G426W 突变具有创始人效应。

.0006 动脉迂曲综合症
SLC2A10、ARG132TRP

Callewaert 等人在患有动脉迂曲综合征（ATORS; 208050）的 3 个家庭的受影响成员中（2008）在 SLC2A10 基因的外显子 2 中发现了一个 394C-T 转变，导致 TMD4 和 TMD5 之间的面环中 arg132 到 trp（R132W）的取代。在所有患者中，突变均与另一种致病性 SLC2A10 突变呈复合杂合性（参见 606145.0003 和 606145.0005）。单倍型分析表明 R132W 突变具有创始人效应。