房间隔缺损 2; ASD2

房间隔缺损 2（ASD2） 是由染色体 8p23 上的 GATA4 基因（600576） 杂合突变引起的。

有关房间隔缺损遗传异质性的讨论，请参见 ASD1（108800）。

▼ 临床特征

加格等人（2003） 确定了一个跨越 5 代的大家族，其中 16 人患有先天性心脏缺陷。对所有可用家庭成员进行的详细临床评估表明，存在常染色体显性遗传模式。所有受影响的家庭成员均患有房间隔缺损。八人患有其他先天性心脏缺陷，包括室间隔缺损（VSD）、房室间隔缺损（AVSD）、肺动脉瓣增厚或心脏瓣膜关闭不全。 16 名受影响成员中有 10 名需要手术修复心脏缺陷。与 NKX2.5（600584） 或 TBX5（601620） 突变相关的心脏间隔缺陷家族病例不同，该家族的心脏传导系统和其他器官均未受到影响，这表明先天性心脏缺陷是孤立的，与综合症疾病。

平山山田等人（2005） 报道了一个患有 ASD 的 4 代家庭，其中受影响的成员被发现在 GATA4 基因（600576.0002） 中具有与 Garg 等人描述的第二个家庭相同的突变（2003）。一名已故的家庭成员被鉴定出该突变，据说患有右位心而不是自闭症谱系障碍。

▼ 测绘

Garg 等人在一个跨越 5 代的大家族中，有 16 人患有先天性心脏缺陷（2003） 排除了 NKX2.5 和 TBX5 基因的突变。连锁分析确定了染色体 8p23-p22 中的一个区域，该区域在 D8S264 和 D8S1287 之间在 theta = 0.0 处的 lod 得分为 5.7，跨度约为 30 cM（约 12.7 兆碱基）。发现GATA4基因（600576）位于该区间内。

▼ 分子遗传学

Garg 等人在一个分离常染色体显性先天性心脏缺陷的 5 代谱系中，所有受影响的个体均表现出自闭症谱系障碍（ASD）（2003） 在 GATA4 基因（G296S; 600576.0001） 中发现了 gly296 到 Ser 的突变。所有接受临床评估的受影响个体均具有 G296S 突变，表明该疾病表型完全外显。加格等人（2003） 发现了第二个患有房间隔缺损常染色体显性遗传的家庭，其中在跨越 4 代的所有受影响的家庭成员中都发现了 GATA4（600576.0002） 突变。

在 2 个患有孤立性自闭症谱系障碍（ASD） 家庭的受影响成员中，Hirayama-Yamada 等人（2005） 在 GATA4 基因中发现了 2 个突变：在 1 个家族中，他们发现了 1075delG 突变（600576.0002），在另一个家族中，他们发现了 S52F 突变（600576.0003）。

富田-米切尔等人（2007） 在 628 例心脏间隔或圆锥干缺陷患者中的 5 例中鉴定出 GATA4 基因中的 4 个错义序列变异（参见例如 600576.0004；600576.0005）。一名患者患有法洛四联症（187500）。研究结果表明，GATA4 突变在间隔缺损患者中并不常见。

Chen 等人在一个来自 3 代中国家庭的一位受影响的父亲、2 个儿子和孙子中分离了常染色体显性房间隔缺损和肺动脉狭窄（2010） 鉴定了 GATA4（600576.0016） 中错义突变的杂合性，该突变在未受影响的家庭成员或 800 名健康对照中未发现。对另外 30 名非综合征性先天性心脏病患者（包括 10 名 ASD、10 名 VSD、8 名 VSD 合并 ASD、2 名 AVSD）进行 GATA4 分析，未发现任何突变。

Chen 等人在来自一个患有继发孔自闭症谱系障碍的中国家庭的 4 名受影响的姐妹和 4 名受影响的后代中（2010） 鉴定了 GATA4 中错义突变的杂合性（600576.0017）。姐妹们的未受影响的父亲携带这种突变，而在其他未受影响的家庭成员、100名健康对照者或70名散发性先天性心脏病患者（其中20名患有自闭症谱系障碍）患者中未发现这种突变。 8名受影响的家庭成员中，有3人也患有肺动脉狭窄。