精神分裂症6； SCZD6
精神分裂症易感基因座，染色体 8p 相关
细胞遗传学位置：8p21 基因组坐标（GRCh38）：8:19,200,001-29,000,000
有关精神分裂症的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 181500。
▼ 测绘
布卢因等人（1998） 使用术语“精神分裂症易感基因座”（SSL）用于精神分裂症连锁研究中确定的基因座。他们回顾了之前的研究，其中第 3、8 和 22 号染色体区域与精神分裂症易感性相关，并使用 54 个多重谱系上的 452 个微卫星标记对精神分裂症易感性位点进行全基因组扫描。非参数连锁分析为 13q32（603176） 上的 SSL 提供了重要证据，并为 8p22-p21 上的另一个 SSL 提供了证据。同一个联盟（Pulver 等人，1996）早些时候报告了 13q 和 8p 以及其他 2 个基因座上存在 SSL 的证据。
Kendler 等人使用由爱尔兰高密度精神分裂症家庭研究（ISHDSF） 组成的 265 个多重家庭的孤立样本（1996） 尝试使用跨越染色体 8 的标记，通过重点连锁研究复制 8p 结果。通过使用显性遗传模型和精神分裂症的广泛表型定义发现了最有力的连锁证据（最大 lod 得分 = 2.34），扩展标记 D8S1715 和 D8S1739 之间 10 cM 的区域。对 30 个核心家庭中 42 个非裔美国人同胞对的研究进一步支持了 8p 易感位点（Kaufmann 等，1998）。 8pter-q12 以及其他 3 个区域发现了显着连锁的证据（p = 0.01-0.05）。
布拉维里等人（2001） 使用对应到染色体 8p22-p21 的 3 个候选基因进行了精神分裂症的关联研究。对 130 例英国血统的精神分裂症病例和 316 例种族匹配的正常对照进行了 3 个候选基因多态性的基因分型。研究的多态性是前原诺西肽基因（PNOC; 601459） 附近的新二核苷酸重复 D8S2611、神经元烟碱胆碱能受体 α 多肽-2 基因（CHRNA2; 118502） 外显子 2 上游的二核苷酸重复 D8S131 和 D8S131P 以及单核苷酸重复N-乙酰转移酶-1 基因（NAT1；108345） 3 引物非翻译区 1095 位的核苷酸多态性。在患者组和对照组之间没有观察到所研究的任何标记物的等位基因频率存在显着差异。
史蒂芬森等人（2002） 报道了冰岛精神分裂症家族的全基因组扫描结果，该结果支持了之前在 5 个人群中进行的工作，表明精神分裂症基因座对应到染色体 8p。对 8p 位点进行广泛的精细定位和单倍型关联分析，并辅以传递/不平衡测试，确定 neregulin-1（NRG1；142445）为精神分裂症的候选基因。 NRG1 在 CNS 突触中表达，在神经递质受体（包括谷氨酸受体）的表达和激活中具有明显的作用。 NRG1 或其受体 ERBB4（600543） 杂合的突变小鼠表现出与精神分裂症小鼠模型重叠的行为表型。此外，NRG1 亚型小鼠的功能性 NMDA 受体比野生型小鼠少。史蒂芬森等人（2002） 证明 NRG1 亚型的行为表型可以通过氯氮平（一种用于治疗精神分裂症的非典型抗精神病药物）部分逆转。
唐等人（2004） 对 540 名无关的中国精神分裂症患者和 279 名对照者进行了一项病例对照研究，他们分析了 13 个微卫星标记，这些标记从 NRG1 基因上游延伸约 360 kb 到第一个内含子。他们的结果表明，NRG1 基因 5-prime 末端的多态性与精神分裂症相关，证实了 Stefansson 等人的发现（2002）。然而，岩田等人（2004） 在 607 名日本精神分裂症患者和 515 名对照者的样本中发现没有这种关联。
李等人（2004） 使用家庭三人组设计和病例对照设计对中国汉族人群进行了调查，以确定 NRG1 是否与亚洲人群的精神分裂症相关。他们对跨越 NRG1 基因的 25 个微卫星标记和 SNP 进行了基因分型，其中包括在冰岛和苏格兰精神分裂症受试者中发现过量的 7 标记单倍型标记。李等人（2004） 在该基因的 5-prime 末端鉴定出 2 个不同的单倍型，在该基因的 3-prime 末端鉴定出第三个不同的单倍型，这些单倍型可能与中国人群中的精神分裂症相关。然而，经过多次测试校正后，这些单倍型均未与精神分裂症显着相关。李等人（2004） 得出结论，NRG1 基因可能与中国汉族精神分裂症有关，但其单倍型与冰岛和苏格兰精神分裂症患者中发现的不同。
蒂瑟尔顿等人（2004） 在爱尔兰高密度精神分裂症家族样本研究中研究了 NRG1 多态性和标记单倍型与精神分裂症的连锁和/或关联，该样本由 270 个高密度精神分裂症家族和 1,425 名可用于基因分型的个体组成。对包含 7 个标记核心冰岛/苏格兰 NRG1 单倍型的 252 kb 区间的连锁不平衡分析揭示了 2 个孤立的适度连锁不平衡区域。进一步的分析表明没有证据表明特定单倍型过度遗传给受影响的个体。蒂瑟尔顿等人（2004） 得出结论，在 ISHDSF 中，NRG1 单倍型对精神分裂症风险的影响较弱。
为了确定精神分裂症与 NRG1 基因多态性之间关联差异的根本原因是否可能是由于人群特异性遗传变异所致，Gardner 等人（2006） 在来自 39 个人群的 1,088 名个体中，对 NRG1 中的 13 个 SNP 进行了分型，其中包括 2 个最初与冰岛人群中的精神分裂症相关的 SNP。大多数分析的 SNP 根据地理区域显示出不同的频率。这些差异与位于基因大内含子中的 2 个 SNP 尤其相关，这揭示了与广阔大陆地区相关的遗传分层。此外，单倍型分析揭示了根据地理区域的清晰聚类。加德纳等人（2006） 警告说，必须考虑到这种人群多样性，以阐明 NRG1 基因在精神分裂症易感性中的假定作用。
宫川等人（2003） 发现前脑特异性条件性敲除钙调神经磷酸酶的小鼠表现出多种与精神分裂症相似的异常行为。格伯等人（2003）进行了精神分裂症和钙调神经磷酸酶相关基因之间的关联研究。对受影响家庭的大样本进行的传递不平衡研究检测到 PPP3CC 基因（114107） 与精神分裂症的关联。 PPP3CC 基因编码钙调神经磷酸酶γ催化子单元，位于染色体 8p21.3 上。
