富含亮氨酸重复和 Ig 结构域的 NOGO 受体相互作用蛋白 1; LINGO1

富含亮氨酸重复神经元蛋白 1； LERN1
富含亮氨酸的重复蛋白，神经元，6A； LRRN6A

HGNC 批准的基因符号：LINGO1

细胞遗传学位置：15q24.3 基因组坐标（GRCh38）：15:77,613,027-77,820,900（来自 NCBI）

▼ 说明

LINGO1 基因编码一种跨膜蛋白，主要在中枢神经系统中表达，特别是在少突胶质细胞和神经元细胞中。它是调节髓鞘形成、少突胶质细胞分化、轴突再生和神经元存活的大型复合体的一部分（Ansar 等人总结，2018）。

▼ 克隆与表达

Carim-Todd 等人通过在染色体 15 的复杂区域中寻找与焦虑症易感性相关的基因（参见 167870），然后对胎儿大脑 cDNA 文库进行 RACE（2003）克隆了LRRN6A。他们将推导的 620 个氨基酸蛋白质命名为 LERN1，计算出的分子量为 69.9 kD。它具有一个 N 端富含亮氨酸重复（LRR）结构域，随后是 9 个典型的 LRR 结构域、一个 C 端 LRR 结构域、一个 IgC2 结构域、一个跨膜结构域和一个细胞质尾。 LRRN6A 与 LRRN6B（609792）和 LRRN6C（609793）分别具有 53% 和 60% 的氨基酸同一性。卡里姆-托德等人（2003）还鉴定了第二种 LRRN6A cDNA，其不同之处仅在于使用了替代的聚腺苷酸化位点。对几种组织的 Northern 印迹分析仅在大脑中检测到 2 个 2.4 至 4.4 kb 之间的 LRRN6A 转录本。 LRRN6A 在所有检查的中枢神经系统（CNS）区域都有表达，其中杏仁核、海马、丘脑和大脑皮层的水平最高。原位杂交检测到Lrrn6a在胚胎第7.5天的小鼠中普遍表达，但在发育后期表达逐渐受到限制。到出生后第 7 天，Lrrn6a 仅在 CNS 中表达，主要在前脑中表达，其模式与成年小鼠相似。转染小鼠神经母细胞瘤细胞系后，人 LRRN6A 在细胞质和神经延伸中表达，并在细胞外周积累。

通过数据库分析，Mi 等人（2004）鉴定了 LRRN6A，他们将其称为 LINGO1。推导的 614 个氨基酸蛋白具有 N 端信号序列、侧翼为 N 端和 C 端加帽结构域的 12 个 LRR、碱性区域、Ig 结构域和含有典型 EGFR（131550）样酪氨酸的细胞质尾部磷酸化位点。 RT-PCR 在培养的大鼠少突胶质细胞和神经元中检测到 Lingo1，但在星形胶质细胞中未检测到。

▼ 基因功能

髓磷脂抑制剂可防止成人 CNS 中的轴突再生，这种抑制涉及 NGR1（RTN4R；605566）和 NGFR（162010）对 RhoA（ARHA；165390）活性的调节。米等人（2004）将 LINGO1 鉴定为 NGR1 结合伴侣，并发现 LINGO1 是 NGR1/NGFR 信号复合物的一个组成部分。在非神经元细胞中，人 NGR1、NGFR 和 LINGO1 的共表达赋予对少突胶质细胞髓磷脂糖蛋白（OMG；164345）的反应性，这是通过 RhoA 激活测量的。显性失活 LINGO1 构建体减弱了转染的原代大鼠神经元培养物中的髓磷脂抑制。

米等人（2005）使用 RNA 干扰、显性失活 LINGO1 或缺乏跨膜结构域的可溶性人 LINGO1 减弱了培养的大鼠少突胶质细胞中的 Lingo1 功能。 Lingo1 活性的减弱会下调 RhoA 活性，促进少突胶质细胞分化，并增加神经元共培养物中的轴突髓鞘形成。相反，Lingo1 的过度表达导致 RhoA 激活并抑制少突胶质细胞分化和髓鞘形成。用可溶性 LINGO1 处理少突胶质细胞和神经元共培养物，产生高度发达的有髓鞘外显子，其具有节间和明确的朗飞节。

井上等人（2007）发现 LINGO1 在人类黑质和啮齿动物腹侧中脑的酪氨酸羟化酶（TH; 191290）和非 TH 神经元中表达。与对照组相比，帕金森病（PD; 168600）患者黑质中的 LINGO1 mRNA 水平显着增加。 Lingo1缺失小鼠没有明显的解剖异常或身体或行为改变，但与野生型小鼠相比，在药理学诱导的多巴胺细胞神经变性后，显示出更多的存活TH阳性神经元。 Lingo1 缺失神经元具有更长的神经突，这与 Akt（AKT1;164730）增加和 EGFR 通路激活相关。研究结果表明，Lingo1 的缺失具有神经保护作用。

▼ 基因结构

卡里姆-托德等人（2003）确定LRRN6A基因含有2个外显子。

▼ 测绘

通过基因组序列分析和 FISH，Carim-Todd 等人（2003）将 LRRN6A 基因对应到染色体 15q24。

▼ 分子遗传学

常染色体隐性智力低下 64

Ansar 等人对来自 2 个不相关的巴基斯坦近亲大家庭的 5 名患有常染色体隐性遗传性精神发育迟滞 64（MRT64; 618103）的患者进行了研究（2018）鉴定了 LINGO1 基因中的纯合错义突变（R290H，609791.0001 和 Y288C，609791.0002）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。分子模型预测该突变会对蛋白质功能产生不利影响，但尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究。

关联待确认

有关 LINGO1 基因变异与特发性震颤之间可能关联的讨论，请参阅 ETM1（190300）。

▼ 动物模型

米等人（2005）发现 Lingo1 缺失小鼠的脊髓在出生后第 1 天比其野生型同窝小鼠含有更多的有髓鞘轴突纤维。坐骨神经没有变化，表明髓鞘化作用仅限于中枢神经系统。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 智力低下，常染色体隐性遗传 64
LINGO1、ARG290HIS

Ansar 等人在来自巴基斯坦一个大近亲家庭（F162 家族）的 2 名患有常染色体隐性遗传性智力低下 64（MRT64；618103）的同胞中（2018）鉴定了 LINGO1 基因中的纯合 c.869G-A 转换（c.869G-A, NM_032808.6），导致高度保守残基处的 arg290 到 his（R290H）取代。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库的南亚人群或 201 个种族匹配的对照中均未发现该基因。这些患者的 MYO1E 基因（601479）中还携带纯合 T459M 错义变异，但由于患者没有肾功能障碍的证据，因此该变异被认为是良性的。分子模型预测 LINGO1 突变会对蛋白质功能产生不利影响，但尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0002 智力低下，常染色体隐性遗传 64
LINGO1，TYR288CYS

Ansar 等人在巴基斯坦一个近亲大家庭（PKMR65 家族）的 3 名患有常染色体隐性遗传性精神发育迟滞 64（MRT64；618103）的姐妹中发现（2018）鉴定了 LINGO1 基因中的纯合 c.863A-G 转换（c.863A-G, NM_032808.6），导致高度保守残基处的 tyr288 至 cys（Y288C）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库的南亚人群或 201 个种族匹配的对照中均未发现该基因。分子模型预测该突变会对蛋白质功能产生不利影响，但尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究。