小头畸形、身材矮小、多小回症伴或不伴癫痫发作； MSSP

多发性回旋症伴癫痫发作； PMGYS

有证据表明小头畸形、身材矮小和伴有或不伴有癫痫发作的多小脑回（MSSP） 是由染色体 18q22 上 RTTN 基因（610436） 的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 临床特征

赫拉德曼·KIAA等人（2012） 报道了一个土耳其近亲家庭，其中 2 名同胞在脑部 MRI 上显示有弥漫性不对称多小脑回，从额叶延伸到颞叶、顶叶和枕叶。其他影像学表现包括轻度心室扩大和胼胝体薄或短。一名患者患有轻度小脑萎缩。报告发布时，患者年龄分别为 12 岁和 14 岁。两人均患有小头畸形、中度至重度智力低下、言语能力差、构音障碍和癫痫发作。其中一个有金字塔形的迹象。另一名家庭成员患有中度智力低下和癫痫发作，但详细的临床特征尚不清楚。一名无亲属关系的 16 岁男孩患有弥漫性多小脑回症，患有小头畸形、严重智力低下、无法言语、癫痫发作和痉挛性四肢轻瘫。其中两名患者腹部超声检查结果正常，但伴有孤立性病变； 1 肾体积较小。

沙姆塞尔丁等人（2015） 描述了 3 个不相关的家庭，将小头畸形、身材矮小和多小脑回症分开，但没有癫痫发作。在第一个家庭中，来自也门的近亲父母所生的3个兄弟患有宫内生长迟缓（IUGR）、严重身材矮小、原发性小头畸形和严重智力障碍。最年长的哥哥，12 ，脑部 MRI 显示很少有脑沟、双侧脑回肥大和浅外侧裂。他还患有单肾和轻度双侧听力损失。他 11 岁的兄弟有一个位于臀皱襞头侧的骶骨病变，无脊髓异常、右侧盆腔异位肾、尿道下裂和睾丸未降。他 6 岁的兄弟在臀肌皱褶的头侧有骶骨病变。另一个家庭中，一名5岁男性，父母为沙特阿拉伯近亲所生，患有严重IGUR、严重身材矮小、原发性小头畸形、运动发育轻度迟缓、认知和语言发育明显迟缓、典型的小头畸形相关颅面畸形、并增加了语气。脑 MRI 显示简化的旋转，3D 计算机断层扫描显示继发性颅缝早闭。第三个家庭中有2名加拿大兄弟受到影响。一名男孩患有严重的小头畸形、前额倾斜、鼻梁又高又宽、多处关节挛缩，并且严重发育迟缓。 MRI显示大脑和小脑严重发育不全、大脑半球分离不完全、胼胝体发育不全、脑室系统异常、后囊肿大、多处无脑畸形和/或脑回肥大和多小脑回、以及多处室管膜下灰质异位。他在两个月大时因心肺骤停而死亡。他的兄弟患有严重的产前生长受限，其特征是小头畸形和前额倾斜。他的 MRI 显示小头畸形，脑实质异常影响大脑半球和小脑，两者都非常小，胼胝体发育不全，脑沟减少，脑室变形，脑脊液强度区域占据双侧幕上的大部分。他还患有隐睾症，需要紧急手术治疗十二指肠闭锁。他在 19 天时去世。

格兰多内等人（2016） 报道了一对兄弟姐妹，他们的表亲父母是摩洛哥人，他们患有 MSSP。出生时，兄弟姐妹患有严重的小头畸形，男孩为 28 厘米（-5.5 标准差），女孩为 27 厘米（-5.3 标准差）。男孩的出生体重和身长分别为-1.47 SD和-2.3 SD，女孩的出生体重和身长分别为-1.7 SD和-2.9 SD。两名同胞在出生时均出现弥漫性湿疹。面部畸形包括后额和下巴、突出的鼻子、突出的眼睛、轻微上翻的睑裂和简单的螺旋。两个同胞均表现出严重的生长障碍和发育迟缓。男孩20个月大时开始走路，35个月大时最后一次检查时无法说话；这名女孩在21个月大时已经可以坐和爬，但还不能走路，也不会说话。两名患者的皮肤仍然弥漫性瘙痒、鳞屑和干燥，但男孩的皮炎已开始自行好转。脑部 MRI 显示无脑畸形、脑室周围灰质异位、脑桥发育不全以及延伸至右侧枕叶区域的四叉池蛛网膜囊肿。

万巴赫等人（2018） 发现一名男孩患有原发性小头畸形、简化脑回、脑桥小脑发育不全、挛缩和顽固性癫痫。该男孩出生时头围在正常范围内（-1.5 SD），但到 6 周大时，他出现严重小头畸形（-4.9 SD）。体检时，他患有小头畸形，伴有异位隆起、枕骨突出、双侧小眼、小口、小下颌后缩、人中光滑、相对较大的杯状低位耳、双侧膝盖和脚踝挛缩、轻度屈指畸形伴指间关节挛缩、双侧畸形。第四和第五手指以及第二到第五脚趾的并指、小阴茎、隐睾和附肢张力亢进，但深部腱反射正常。脑 MRI 显示大脑发育不全，脑回模式简化、脑桥小脑发育不全、双侧额叶皮质发育不良、胼胝体发育不全、脑室周围白质变薄、眼球畸形和视神经发育不全。眼科评估显示视网膜血管系统发育不全、视神经发育不良和视盘苍白。骨骼检查显示，该患者的骨骼呈细长状，肋骨较薄。肾脏超声检查显示他有双侧肾盂扩张。他患有顽固性癫痫发作，并在 4 个月大时因急性进行性呼吸衰竭而死亡。万巴赫等人（2018） 指出，该患者的眼科和骨骼检查结果此前并未在 MSSP 患者中报道过。

卡瓦林等人（2018） 报道了一名患有严重小头畸形、多小脑回和生长受限的男孩，与 MSSP 一致。由于头围较小（-4.5 SD）和大脑的其他异常，最初在产前就引起了担忧。出生身长和体重也异常（分别为-4 SD和-2 SD）。该男孩表现出与小头畸形相关的颅面畸形、轴向肌张力减退和肢体痉挛。 6 个月大时，他开始出现运动亢进、烦躁和哭泣，以及严重的睡眠障碍。最后一次评估是在 5 岁零 9 个月时，他的身高和体重均为 -4 SD，头围为 -10 SD。发展严重滞后。他患有多动性运动障碍，有自残行为和运动刻板印象。神经系统检查显示锥体征。脑 MRI 显示小头畸形，额叶极度减少，双侧全身性脑回异常，伴有多小脑回区域，以及胼胝体后部发育不全。患者没有出现癫痫发作。脑电图显示快速α样节律，伴有额颞叶尖峰。

▼ 遗传

Kheradmand Kia 等人报道的多小脑回家族中的遗传模式（2012） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

通过基于对一个家族中 3 名受影响成员的同时基因组搜索的自合性作图，将多小脑回症与癫痫发作分开，Kheradmand Kia 等人（2012） 在染色体 14q24.3-q31.1 和 18q22 上发现共享纯合区域。

▼ 分子遗传学

在土耳其近亲家庭的 3 名患有多小脑回症并伴有癫痫发作的成员中，Kheradmand Kia 等人（2012） 鉴定出 RTTN 基因中的纯合突变（L932F; 610436.0001）。通过自合性作图和候选基因测序来鉴定突变。另一位患有类似疾病的无关患者携带不同的纯合突变（C27Y；610436.0002）。突变体 L932F RTTN 正确定位于患者成纤维细胞的基体，但与对照相比，纤毛异常的比例较高，包括具有球状尖端的短纤毛。 C27Y 突变患者的细胞中没有明显的纤毛异常。然而，与对照成纤维细胞相比，具有两种突变的患者成纤维细胞的基因表达谱显示，与大脑发育和/或已知在纤毛上受到调节的几个基因失调。此类基因包括 SHH（600725）、HHIP（606178）、WNT5A（164975） 和 BMP4（112262）。多小脑回主要是迁移后皮质组织缺陷，与小鼠胚胎脑中旋转蛋白定位于边缘区一致。研究结果支持旋转蛋白参与这种皮质畸形的发病机制，并表明异常的睫状体功能导致人类皮质的异常发育和组织。

Shamseldin 等人在 3 个患有小头畸形、身材矮小和多小脑回症的不相关家庭的受影响成员中（2015） 鉴定了 RTTN 基因（610436.0003-610436.0006） 中的纯合或复合杂合突变。

Grandone 等人是一对兄弟姐妹，其父母是摩洛哥人，患有 MSSP（2016） 在 RTTN 基因中发现了一个纯合错义突变（R985G; 610436.0007）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离，并且在 gnomAD 数据库中未发现。

Cavallin 等人使用基于三重奏的全外显子组测序（2018） 在一名患有 MSSP 的男孩中鉴定出 RTTN 基因 R985G 突变的纯合性。男孩的摩洛哥近亲父母是杂合突变。

Wambach 等人在一名患有 MSSP 的男婴中（2018） 鉴定了 RTTN 基因中的复合杂合突变：V64F（ExAC 数据库中不存在）和内含子变异（c.32-3C-T）（在 ExAC 数据库中以 0.0073 的频率存在）。婴儿培养的成纤维细胞显示纤毛异常，初级纤毛的长度和数量减少。作者建议，初级纤毛长度和数量的功能特征可用于确定 RTTN 变异的致病性。