梅勒达地方病, 先天掌跖角化病; MDM
梅莱达病
SIEMENS 掌跖角化症
有证据表明 mal de Meleda（MDM） 是由染色体 8q24 上的 SLURP1 基因（606119） 纯合突变引起的。
▼ 说明
Mal de Meleda（MDM） 是一种罕见的常染色体隐性皮肤病，其特征为侵入性掌跖角化病（PPK）、角化性皮肤病变、口周红斑、短指畸形和指甲异常（Fischer 等人总结，2001）。
▼ 临床特征
手掌和足底的先天性对称角化，以及其他地方的鱼鳞病变化，是这种疾病的特征，这种疾病因其在南斯拉夫达尔马提亚梅莱达岛居民中相对较高的发病率而得名。 Bosnjakovic（1938）研究了姆列特（或梅莱达）的家庭。施奈德等人（1969） 提供了更新的观察结果。还注意到多汗症、口周红斑和苔藓样斑块。弗朗西斯凯蒂等人（1972） 报道了梅莱达病，并指出 Neumann（1898） 是第一个在梅莱达的 5 个家庭中报告这种疾病的人。费舍尔等人（1998）将梅莱达病的临床特征描述为海侵性掌跖角化病、多汗症和口周红斑。
在突尼斯对 MDM 家族进行临床评估期间，Mokni 等人（2004） 在患有这种常染色体隐性遗传疾病的女性的手掌和脚底检测到轻微的临床症状。他们展示了两名女性手掌皮肤的鹅卵石变化，她们都是 SLURP1 基因突变的杂合子（参见 606119.0008-606119.0009）。还描述了两名 82delT 突变（606119.0001） 杂合的女性；两人均患有轻度掌跖角化病，其中一人患有指间裂。
▼ 测绘
费舍尔等人（1998） 对阿尔及利亚的 2 个大型近亲家庭（包括 10 名受影响个体）进行了连锁分析，发现了梅莱达病基因定位于 8 节的有力证据，D8S1751 在 theta = 0.0 时的最大 2 点 Lod 得分为 8.21。纯合性区域和重组事件的分析将该基因置于至少 3 cM 的区域，端粒为 D8S1727。在这两个家族中观察到共同的单倍型，表明存在创始人效应。
▼ 遗传
Fischer 等人报告的 MDM 在家庭中的遗传模式（2001）与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
费舍尔等人（2001） 精炼了染色体 8qter 上的关键区域，并鉴定了受影响个体中 ARS 成分 B 基因的突变，该基因编码名为 SLURP1（606119） 的蛋白质，与分泌的 Ly6/uPAR 相关蛋白质 1 相关。在阿尔及利亚和克罗地亚血统的 19 个家族中检测到三种不同的纯合突变（82delT，606119.0001；178G+1G-A，606119.0002；和 R96X，606119.0003），表明创始人效应。此外，两个群体的家庭都共享呈现相同突变的常见单倍型之一。
查菲丁等人（2003） 在突尼斯北部隔离 Mal de Meleda 的 8 个近亲家庭的 17 个受影响成员中发现了 SLURP1 基因纯合突变（606119.0001; 606119.0008-606119.0009）。
▼ 细胞遗传学
里特里等人（2018） 报道了一名 22 岁女性（患者 4，家庭 2），其染色体 8q24.3（chr8：143,733,539-143,890,236，GRCh37）携带约 157 kb 的父系遗传缺失，包括 SLURP1 和其他 8 个基因。作者推测这种缺失是导致患者和她父亲都存在掌跖角化症的原因。该患者还患有先天性心脏缺陷和结缔组织疾病的体征，并且在染色体 6q25.1 上携带约 2 Mb 的从头缺失，涉及 28 个基因；参见 612863。
▼ 异质性
莱斯特兰特等人（2001） 对来自阿拉伯联合酋长国 3 个不相关的近亲家庭的 5 名常染色体隐性梅莱达病患者进行了检查。患者患有弥漫性红皮病性 PPK 和侵入性红皮病角化病，通常有鳞状边界，膝盖上有红皮病角化病斑块，指甲呈红色，但月牙保留；没有人患有多汗症。染色体 8q 上的 MDM 间隔被所有 3 个家族的纯合性作图排除。莱斯特兰特等人（2001） 得出结论，MDM 表型是由至少 2 种不同的基因型引起的。
范·斯蒂恩塞尔等人（2002） 报道了一名患有 MDM 的 7 岁荷兰女孩，她的父母非近亲结婚，她患有变性红皮病、手掌和足底角化过度，伴有轻微鳞屑、多汗、短指，右手中指开始出现假性手足病。 SLURP1、E48（LY6D; 606204） 和 GML（602370） 基因的外显子和内含子-外显子连接的序列分析显示与野生型序列没有偏差。范·斯蒂恩塞尔等人（2002） 认为梅莱达病存在遗传异质性。
查菲丁等人（2006） 研究了一个患有 MDM 的突尼斯 6 代近亲家庭的 3 名受影响成员和 4 名未受影响成员。对其中 1 名患者的 SLURP1 基因进行筛查，结果显示没有突变，多点单倍型分析排除了该家族中染色体 8 与 MDM 间隔的关联。查菲丁等人（2006） 指出，这些患者的角皮病是破裂的，而不是经典 MDM 中看到的蜡黄色，并得出结论，MDM 是一种临床和遗传异质性疾病。
▼ 发病机制
The high degree of structural similarity between SLURP1 and the 3-finger motif of snake neurotoxins and LYNX1（606110） suggested that SLURP1 may interact with neuronal acetylcholine receptors. Chimienti et al.（2003） found that SLURP1 potentiated the human α-7 nicotinic acetylcholine receptors（CHRNA7; 118511） present in keratinocytes. The authors concluded that SLURP1 acts as a secreted epidermal neuromodulator that may be essential for both epidermal homeostasis and inhibition of TNF-α（191160） release by macrophages during wound healing. This may explain both the hyperproliferative as well as the inflammatory clinical phenotype of mal de Meleda.
