自身免疫性疾病，多系统，婴儿期发病，2； ADMIO2

有证据表明婴儿发病的多系统自身免疫性疾病 2（ADMIO2） 是由染色体 2q12 上 ZAP70 基因（176947） 的复合杂合突变引起。据报道就有这样一个家庭。

有关 ADMIO 遗传异质性的讨论，请参见 ADMIO1（615952）。

▼ 临床特征

陈等人（2016） 报道了一对兄弟姐妹，他们的父母都是无血缘关系的白人，他们在出生后的最初几个月就出现了系统性自身免疫性疾病。该男孩在 9 个月大时出现肾病综合征，肾活检显示轻度 IgG 沉积，伴有广泛的足突消失，与微小病变一致。 20 个月大时，他出现水疱性皮肤病，活检显示大疱性类天疱疮，伴有表皮下裂隙，嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润，基底膜和细胞间有 IgG 沉积。他在 2 岁时因 F8（300841） 自身抗体而出现出血，并在 3 岁时出现炎症性结肠炎。他的自身免疫性疾病对高剂量类固醇和多种免疫抑制疗法变得难以治疗。他的妹妹在 1 个月大时患上大疱性类天疱疮，随后出现炎症性结肠炎、无肾病综合征的蛋白尿以及自身免疫性甲状腺功能减退症。两个孩子都没有反复感染。免疫学检查显示轻度 T 和 B 细胞淋巴细胞减少以及 CD8+ T 细胞数量减少。两名患者的 T 细胞增殖反应也有所下降。两名患者均接受了造血干细胞移植，疾病得到彻底解决。

▼ 遗传

Chan 等人报道的 ADMIO2 在家族中的遗传模式（2016） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 2 个患有 ADMIO2 的同胞中，Chan 等人（2016） 鉴定了 ZAP70 基因中的复合杂合错义突变（R192W, 176947.0006 和 R360P, 176947.0007）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分开。对转染细胞系和来自载体父母的细胞的研究表明，R192W 是一种亚等位基因，与磷酸化 T 细胞受体（TCR） zeta 链（CD247; 186780） 的结合减少，而 R360P 与野生型相比，很可能表现出弱的过度活跃。由于自身抑制机制的破坏。低效突变和激活突变的结合表明了一种新的疾病机制，导致了迄今为止未被描述的人类 ZAP70 相关自身免疫性疾病。