MASTERMIND-LIKE 2; MAML2

MASTERMIND，果蝇，同源物，3；MAM3
KIAA1819

本条目中代表的其他实体：
MAML2/MECT1 融合基因，包含
MAML2/MLL 融合基因，包含

HGNC 批准的基因符号：MAML2

细胞遗传学位置：11q21 基因组坐标（GRCh38）：11:95,976,598-96,343,195（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从按大小分级的成人脑 cDNA 文库获得的克隆进行测序，（2001） 克隆了 MAML2，他们将其命名为 KIAA1819。推导的蛋白质含有1,173个氨基酸。RT-PCR ELISA 在所有成人和胎儿组织以及所检查的特定成人大脑区域中检测到中等且相对均匀的 MAML2 表达。

通过使用MAML1（605424）的基本结构域作为探针搜索数据库，Wu等人（2002） 鉴定了 MAML2 和 MAML3（608991）。推导的 1,153 个氨基酸的 MAML2 蛋白的计算分子量为 125 kD。所有 3 个 MAML 蛋白都包含一个保守的 N 端基本结构域，但其余序列相当不同。此外，所有 3 个都富含脯氨酸和谷氨酰胺，并且 MAML2 和 MAML3 包含多个谷氨酰胺片段。Northern 印迹分析检测到大约 7.5 kb 的 MAML2 和 MAML3 转录本的广泛表达。荧光标记的 MAML 蛋白在转染的 COS-7 和骨肉瘤细胞中以斑点核染色模式表达，点的大小具有相当大的异质性。

林等人（2002） 还鉴定了 MAML2 和 MAML3，基于与 MAML1 的序列相似性，他们分别将其称为 MAM3 和 MAM2。所有 3 种蛋白质均具有 N 端碱性结构域、中央酸性结构域和 C 端酸性结构域。Northern 印迹分析检测到在外周血白细胞和胎盘中广泛表达的 7.5 kb MAML2 转录物和另外的 5.6 kb 转录物。

▼ 基因功能

吴等人（2002） 发现 MAML1、MAML2 和 MAML3 与 NOTCH1 的锚蛋白重复结构域结合（190198），尽管 MAML3 的结合效率较低。他们确定所有 3 种 MAML 蛋白均含有 C 端转录激活结构域。免疫共沉淀分析表明，每种 MAML 蛋白均可在体内与每种 Notch 受体的胞内结构域和 CSL DNA 结合因子（例如 CBF1；147183）形成多蛋白复合物。MAML 蛋白与不同 Notch 受体合作作为 Notch 信号转导共激活剂的能力有所不同。MAML1 和 MAML2 放大了 Notch 配体诱导的目标 HES1 基因（139605） 的转录，而 MAML3 几乎没有效果。

林等人（2002） 发现 MAML 蛋白稳定并参与 Notch/CSL DNA 结合复合物，并增强目标启动子的转录激活。他们发现 MAML3 比 MAML1 或 MAML2 更有效地增强了 NOTCH3（600276） 和 NOTCH4（164951） 对靶启动子的激活。

▼ 测绘

Nagase 等人使用辐射杂交分析。Wu 等（2001） 将 MAML2 基因对应到染色体 11。通过基因组序列分析，Wu 等人（2002） 将 MAML2 基因对应到染色体 11q22.3。

▼ 细胞遗传学

MAML2/MECT1融合基因

粘液表皮样癌是最常见的恶性唾液腺肿瘤，其特征是 at（11;19）（q14-q21;p13-p12） 易位，这有时是唯一的细胞遗传学改变。Tonon 等人通过对 2 种粘液表皮样癌肿瘤细胞系进行光谱核型分析（2003） 在这两种情况下都发现了相互的 t（11;19） 易位。该重排融合了 19p13 处新基因的外显子 1，称为粘液表皮样癌易位-1（MECT1；607536），与 11q21 处的 MAML2 外显子 2 至 5 融合。与果蝇 Mastermind 和 MAML1 类似，全长 MAML2 充当配体刺激的 Notch 的 CSL 依赖性转录共激活因子。相比之下，MECT1-MAML2 孤立于 Notch 配体和 CSL 结合位点激活 Notch 靶基因 HES1 的转录。这些数据表明了一种新的机制，可以破坏一种常见类型的恶性唾液腺肿瘤中Notch共激活因子的功能。

康克赖特等人（2003） 确定 MECT1-MAML2 融合蛋白（他们称之为 TORC1-MAML2）在转染 HEK293 细胞后与 CREB ​​（123810） 结合。TORC1-MAML2 表达载体的共转染强烈诱导 CRE 报告基因活性，但单独的 MAML2（缺乏 CREB ​​结合域）没有效果。康克赖特等人（2003） 得出的结论是，融合蛋白可以部分通过转移 MAML2 来激活 CREB ​​靶基因，从而破坏 Notch 信号传导。

使用表达式数组，Wu 等人（2005） 发现 MECT1/MAML2 诱导上皮细胞中参与 cAMP 信号传导的多个基因的表达。MECT1/MAML2 的转化活性需要 MECT1 的 CREB ​​结合结构域和 MAML2 的 TAD 结构域。MECT1/MAML2 将 p300（EP300; 602700）/CBP（CREBBP; 600140） 招募到 CRE 转录复合体，这种招募活动部分负责 CREB ​​途径的激活和转化活性。CREB ​​活性的破坏降低了 MECT1/MAML2 转化 RK3E 大鼠肾上皮细胞的能力，并抑制了 2 种人 MECT1/MAML2 阳性 MEC 细胞系的生长。

MAML2/MLL融合基因

根本等人（2007） 从继发性急性髓系白血病（AML; 601626） 和骨髓增生异常综合征（MDS） 细胞中分离出带有 inv（11）（q21q23） 的 MLL（159555）/MAML2 融合转录本。RT-PCR 显示，在 AML 和 MDS 细胞中，MLL 的外显子 7 与 MAML2 的外显子 2 融合。inv（11）（q21q23）产生了编码推定融合蛋白的嵌合RNA，该融合蛋白包含MLL N端部分的1,408个氨基酸和MAML2 C端部分的952个氨基酸。MAML2 的 N 端部分是一个基本结构域，包含 NOTCH 胞内结构域的结合位点，在 MLL/MAML2 中被删除。继发性 AML 和 MDS 中的 MLL/MAML2 融合蛋白以及粘液上皮样癌、良性 Warthin 肿瘤和透明细胞汗腺瘤中的 MECT1/MAML2 融合蛋白含有相同的 MAML2 C 端部分。报告基因检测显示 MLL/MAML2 通过 NOTCH1 胞内结构域抑制 HES1 启动子激活。