智力发育障碍，伴有严重言语和行走缺陷； IDDSSAD

有证据表明伴有严重言语和行走缺陷的智力发育障碍（IDDSSAD） 是由染色体 7q22 上 ACTL6B 基因（612458） 的杂合突变引起的。

ACTLB6 基因的双等位基因突变可导致常染色体隐性遗传性发育性癫痫性脑病 76（DEE76；618468），这是一种更严重的神经发育障碍。

▼ 说明

伴有严重言语和行走缺陷的智力发育障碍（IDDSSAD）是一种常染色体显性遗传性神经发育障碍，其特征在婴儿期或幼儿期发病。受影响的人患有整体发育迟缓，智力发育受损和言语缺失，并且大多数人无法孤立行走。常见的畸形特征包括前额突出和嘴巴宽大（Bell 等人，2019 年总结）。

▼ 临床特征

贝尔等人（2019） 报道了 10 名无关个体（患者 D1-D10），他们患有整体发育迟缓、智力发育严重受损、语言缺失、肌张力减退以及自闭症特征，包括刻板印象。大多数患者无法孤立行走，少数能行走的患者步态较宽。这些患者还具有一些畸形特征，包括前额突出、嘴巴宽、纵裂、球鼻、距离过远、指骨或指甲短。有些患者头围较小，但并非明显的小头畸形。对 3 名患者进行的脑成像显示，分别显示胼胝体薄、全身萎缩和轻度脑室周围神经胶质增生。仅 1 名患者出现婴儿痉挛症和全身强直阵挛发作。

▼ 遗传

Bell 等人在 IDSSAD 患者中发现了 ACTL6B 基因的杂合突变（2019）从头开始。

▼ 分子遗传学

Bell 等人在 9 名无关的 IDDSSAD 患者中进行了研究（2019） 在 ACTL6B 基因（G343R; 612458.0009） 中发现了相同的从头杂合错义突变。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。体外细胞功能表达研究表明，G343R 变体在激活 ACTL6B 功能标记物方面表现得与野生型蛋白相似，这表明作者可能会带来未知的功能获得效应，而不是导致单倍体不足。另一名 IDDSSAD 患者携带新的杂合 D77G 突变（612458.0010），也预测该突变会导致功能获得效应，可能是通过干扰 ACTL6B 与其他蛋白质相互作用的能力来实现的。ACTL6B 基因编码有丝分裂后神经元中神经元特异性 BAF（nBAF） 复合物的一个组成部分，该复合物在染色质重塑和组蛋白乙酰化中发挥作用，并在发育过程中调节基因表达，特别是在树突生长过程中。