MutS 同源物 6； MSH6

MutS，大肠杆菌，6
G/T 错配结合蛋白的同源物；GTBP

HGNC 批准的基因符号：MSH6

细胞遗传学定位：2p16.3 基因组坐标（GRCh38）：2:47,783,145-47,810,101（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

德拉蒙德等人（1995） 和帕伦博等人（1995） 表明错配结合因子是 100-kD MSH2（609309） 和称为 GTBP（G/T 结合蛋白）的 160-kD 多肽的异二聚体。序列分析确定 GTBP 是 MutS 同源家族的新成员。这两种蛋白质都是错配特异性结合所必需的，这一结果与缺乏任一蛋白质的肿瘤衍生细胞系也缺乏错配结合活性的发现一致。

尼古拉德斯等人（1996）描述了GTBP基因的5-prime末端，从而允许定义整个编码区。

▼ 基因功能

MutS 蛋白的所有同源物均含有大约 150 个氨基酸的高度保守区域，该区域包含与腺嘌呤核苷酸和镁结合基序相关的螺旋-转角-螺旋结构域，称为 Walker-A 基序。这部分分子具有 ATP 酶活性。格拉迪亚等人（1997） 发现这种 ATP 酶活性和相关的腺嘌呤核苷酸结合域可作为分子开关调节错配结合。MSH2-MSH6 复合物在 ADP 结合形式中处于“打开”状态（结合不匹配的核苷酸），在 ATP 结合形式中处于“关闭”状态。ATP 的水解导致错配结合的恢复，而 ADP 与 ATP 的交换导致错配解离。这些结果向 Gradia 等人提出了建议（1997） 错配修复过程中 MutS 蛋白功能的新模型，其中开关决定下游事件的时间。格拉迪亚等人（1999） 表明，如果末端被封闭或者 DNA 是环状的，则 ATP 诱导的 MSH2-MSH6 从不匹配的 DNA 中的释放就会被阻止。作者证明，不匹配的 DNA 会引发 ADP 到 ATP 的交换，从而导致构象转变，将 MSH2-MSH6 转化为滑动夹，能够沿着 DNA 主链进行不依赖于水解的扩散。这些结果向 Gradia 等人提出了建议（1999）双向错配修复模型，其中多个 ATP 结合的 MSH2-MSH6 滑动夹随机加载到含有错配的 DNA 上，导致修复机制和/或类似于 G 蛋白开关的其他信号效应器的激活。

王等人（2000） 使用免疫沉淀和质谱分析来鉴定 BRCA1（113705） 相关蛋白。他们发现 BRCA1 是肿瘤抑制因子、DNA 损伤传感器和信号传感器组成的大型多单元蛋白复合物的一部分。他们将这个复合体命名为 BASC，即“BRCA1 相关基因组监视复合体”。复合物中鉴定的 DNA 修复蛋白包括 ATM（607585）、BLM（604610）、MSH2、MSH6、MLH1、RAD50（604040）-MRE11（600814）-NBS1（602667） 复合物和 RFC1（102579）- RFC2（600404）-RFC4（102577） 复合体。王等人（2000） 提出 BASC 可以作为异常 DNA 结构的传感器和/或作为复制后修复过程的调节器。

洪鲍尔等人（2011） 将酿酒酵母 Msh6 与细胞周期蛋白融合，以将 Msh2-Msh6 错配识别复合物的可用性限制在细胞周期的 S 期或 G2/M 期。Msh6-S 细胞周期蛋白融合能够有效抑制在中期 S 期复制的 3 个位点的突变，而 Msh6-G2/M 细胞周期蛋白融合有缺陷。然而，Msh6-G2/M 细胞周期蛋白融合在基因组复制晚期区域具有错配修复功能。相反，重组过程中错配修复的异源双链体排斥功能在S期和G2/M期均部分发挥作用。洪鲍尔等人（2011） 得出的结论是，他们的结果表明错配修复与 DNA 复制存在时间耦合，但不是异源双链体排斥。

▼ 测绘

帕帕佐普洛斯等人（1995） 通过对一组含有染色体 2 片段的体细胞杂交体进行 PCR 评估，将 GTBP 基因定位于 2p16。他们发现 GTBP 与 MSH2 位于同一 YAC 中；根据该 YAC 的大小，推断 GTBP 位于 MSH2 的 1 Mb 范围内。通过荧光原位杂交证实了定位。根据荧光信号的共定位，GTBP 和 MSH2 之间的最大距离估计为 0.5 Mb。因此，MSH2 和 GTBP 可能是通过原始 mutS 修复基因的复制产生的。重复基因的相邻现象在哺乳动物基因组中并不罕见。尽管 MSH2 和 GTBP 作为异二聚体存在于细胞中，但这两种蛋白质的功能似乎是有区别的。

▼ 分子遗传学

林奇综合症5

帕帕佐普洛斯等人（1995） 指出，尽管 MSH2 种系突变约占所有遗传性非息肉病性结肠癌（Lynch 综合征；参见 120435）病例的 50%，但 HNPCC 中的种系 GTBP 突变（如果确实发生）也是罕见的。他们假设 GTBP 突变可能不会导致足够的遗传不稳定性而导致肿瘤形成的倾向。或者，GTBP 可能参与错配修复以外的过程，并且与其种系突变相关的单倍体不足可能与正常胚胎发生或发育不相容。

帕帕佐普洛斯等人（1995） 发现 GTBP 基因在 3 个高突变细胞系中失活。与其他错配修复基因缺陷的细胞不同，这些细胞在单核苷酸、二核苷酸和其他简单重复序列中表现出广泛的改变，而 GTBP 缺陷的细胞主要在单核苷酸束中表现出改变。被发现携带 GTBP 突变的细胞系之一是 HCT-15 结直肠肿瘤细胞系，该细胞系在修复碱基和单核苷酸插入缺失错配方面存在选择性缺陷（Drummond 等，1995）。Drummond 等人已证明 GTBP 可以纠正此类缺陷（1995）。帕帕佐普洛斯等人（1995） 观察到由于移码突变，两个等位基因似乎被截断：他们在密码子 222 处检测到 1 bp 删除，将亮氨酸更改为终止密码子，并在密码子 1103 处检测到 5 bp 删除/替换，从而创建了一个新的密码子。终止密码子 9-bp 下游。MT1 是一种具有与 HCT-15 类似的生化缺陷的烷基化抗性淋巴母细胞系，显示 GTBP 有 2 个突变：密码子 1145 处的 A 到 T 颠换，导致缬氨酸取代天冬氨酸在 GTBP 的高度保守结构域中，密码子 1192 处发生 G 到 A 的转变，导致异亮氨酸取代缬氨酸。RT-PCR 产物的克隆表明，这 2 个突变位于不同的等位基因上。这些突变均不存在于 MT1 细胞所源自的错配修复能力强且对烷基化敏感的细胞中。

尼古拉德斯等人（1996） 鉴定了 GTBP 基因 5-prime 末端的几个多态性。

瑞辛格等人（1996） 证明子宫内膜癌细胞系中的 MSH6 基因存在错义突变，该细胞系也含有 MSH3 基因突变（600887）。

宫城等人（1997） 指出，在 HNPCC 家族中已鉴定出以下 DNA 错配修复基因的种系突变：MSH2（609309） 中超过 50 个，MLH1（120436） 中近 60 个，PMS1（600258） 中 1 个，PMS2（600258） 中 2 个（ 600259）。他们在日本HNPCC家族中发现了8个MSH2和MLH1种系突变，但在其他5个HNPCC家族中未发现这些基因的突变。即使在尚未发现种系突变的 HNPCC 病例中，肿瘤也表现出复制错误，即 RER（+） 表型，表明这些病例在其他错配修复基因中存在种系突变。他们研究了5个未能检测到MSH2或MLH1种系突变的日本HNPCC家系，发现其中1个家系存在GTBP种系突变（600678.0004）。

维南等人（1999） 发现，在不符合阿姆斯特丹标准的非典型 HNPCC 家族中，发现了 MSH6 的 10 个种系突变中的 7 个。

错配修复（MMR） 基因的种系突变很少在患有 HNPCC 或疑似 HNPCC 且未表现出微卫星不稳定性（MSI）（即 MSI 低表型）的家族中发现。因此，MSI高表型经常被用作MMR基因突变测试的纳入标准。纠正碱基错配是 MSH6 的主要功能。由于错配表现为 MSI 低表型，Wu 等人（1999） 假设 HNPCC 相关肿瘤患者的表型可能与 MSH6 种系突变有关。他们在 18 名疑似 HNPCC 和低 MSI 肿瘤的患者中检测到了 4 名（22%） 的 MSH6 基因可能存在致病突变。在一组 18 名疑似 HNPCC 和高 MSI 肿瘤的患者中，发现了 1 个 MSH6 错义突变，但同一患者也有 MLH1 突变，这可能解释了高 MSI 表型。结果表明，MSH6 可能与相当大比例的 HNPCC 或疑似 HNPCC 和 MSI 低肿瘤患者有关。此外，数据强调，MSI 低表型不能被视为一般 MMR 基因突变测试的排除标准。

维尔马等人（1999） 鉴定了一组患有早发性（50 岁之前）结直肠癌的个体，其肿瘤显示出单核苷酸重复标记的微卫星不稳定性，但二核苷酸重复标记则没有。其中 7 个肿瘤中有 6 个位于左侧。对患有该亚组肿瘤的 5 名个体的血液 DNA 进行序列分析，发现在一个孤立的早发性（43 岁）结直肠癌病例中，MSH6 存在种系无义突变。

瓦格纳等人（2001） 报道了一个患有非典型 HNPCC 的荷兰大家庭，不符合阿姆斯特丹标准，他们在 MSH6 中发现了移码突变（600678.0005）。

黄等人（2001）在 90 个 HNPCC 家族中筛选了 MSH6 和 MSH3 基因的突变，其中 MSH2 和 MLH1 的种系突变已被排除。尽管 MSH3 不涉及任何家族，但满足阿姆斯特丹 I 标准并患有晚发 HNPCC 的大家族在 MSH6 中显示出新的种系突变（3052_3053delCT; 600678.0008）。黄等人（2001） 还在肿瘤（C）8 束中具有移码突变的家族中逐个外显子对整个 MSH6 基因外显子进行了测序，之前建议将其作为 MSH6 种系突变的预测因子；没有发现突变。他们得出的结论是，MSH6 和 MSH3 很少参与 HNPCC 的遗传易感性。

贝伦兹等人（2002） 在 316 名已知或疑似患有 HNPCC 的个体中寻找 MSH6 种系突变。他们描述了 25 名指标患者和 8 名携带 MSH6 变异的亲属的分子和临床特征。在12名指标患者中检测到5种MSH6截短突变，其中一种突变出现7次，在13名指标患者中发现10种致病性未知的MSH6变异体。基于这些和其他发现，Berends 等人（2002） 得出的结论是，所有疑似患有 HNPCC 的患者都应考虑进行 MSH6 突变分析。微卫星不稳定性和免疫组织化学都不应成为 MSH6 突变分析的明确选择标准。

为了确定 MSH6 突变是否以及如何导致 HNPCC 易感性，Kariola 等人（2002） 在体外 MMR 测定中研究了 4 个 MSH6 变体与 MSH2 的异二聚化以及这些 MutS 复合物的功能。所有突变均发生在缺乏已知 MSH2 或 MLH1 突变的推定 HNPCC 患者中，并且在超过 185 名健康对照中未发现。无论氨基酸取代的类型或位点如何，所有变体都修复了 GT 与 AT 的错配，与野生型 MSH6 蛋白相当。然而，在MSH2/MSH6相互作用区域携带突变的MSH6蛋白表达较差，表明其稳定性存在问题。作者建议谨慎解释那些不符合阿姆斯特丹标准的假定 HNPCC 家族中的突变数据，并建议假定 HNPCC 家族中突变的致病性可能与其他生化事件有关。

子宫内膜癌是美国最常见的妇科恶性肿瘤，也是遗传性非息肉性结直肠癌中最常见的结肠外肿瘤。散发性子宫内膜癌表现出微卫星不稳定性（MSI），通常与 MLH1 启动子甲基化有关。种系 MSH6 突变在 HNPCC 中罕见，已在多个成员患有子宫内膜癌的多个家庭中报告过（参见例如 600678.0005）。古德费洛等人（2003） 推断 MSH6 突变可能是 MSI 阳性子宫内膜癌中 MMR 丧失的原因，其中 MSI 的原因尚不清楚。因此，他们调查了 441 名子宫内膜癌患者的 MSI 和 MLH1 启动子甲基化，这些患者未根据年龄或个人和家族癌症史进行选择。对 100 例（占整个系列的 23%）进行了 MSH6 缺陷评估。在 7 名患有 MSI 阳性、MLH1 启动子未甲基化癌症的女性中发现了失活种系 MSH6 突变。这些病例中的大多数 MSI 都是通过单核苷酸重复标记来观察的。MSH6 突变携带者明显比其他人群年轻（平均年龄 54.8 岁 vs 64.6 ，P = 0.04）。在 17 个肿瘤中发现了体细胞突变，所有这些肿瘤都具有 MSI。子宫内膜癌中遗传性 MSH6 突变患病率的最低估计值为 1.6%（441 例中有 7 例），与结直肠癌患者的预测患病率相当。

错配修复基因 MLH1 和 MSH2 中的大部分种系突变代表基因组重排。例如，参见 Alu 介导的前者（120436.0004） 和后者（609309.0017） 的缺失。Plaschke 等人在 2 名患有 MSH6 表达缺失的肿瘤的 HNPCC 患者中（2003） 在 1 中鉴定出 Alu 介导的缺失（600678.0010），在另一个中鉴定出 4.9-kb 重复（600678.0011）。

在没有预选且不考虑家族史的情况下，Barnetson 等人（2006） 招募了 870 名 55 岁以下的患者，这些患者在被诊断出患有结直肠癌后不久。他们研究了这些患者的 DNA 错配修复基因 MLH1、MSH2 和 MSH6 的种系突变，并通过多元逻辑回归开发了一个两阶段模型，用于预测这些基因中是否存在突变。模型的第一阶段仅包含临床变量；第二阶段包括通过免疫组织化学染色对肿瘤进行分析以及微卫星不稳定性测试。该模型在孤立的患者群体中得到了验证。此外，他们分析了 2,938 患者年的随访以确定基因型是否影响生存。在 870 名参与者中，发现了 38 个突变：15 个突变位于 MLH1，16 个突变位于 MSH2，7 个突变位于 MSH6。男性（6%） 和女性（3%） 的携带频率存在显着差异（P 小于 0.04）。携带者的生存率与非携带者的生存率没有显着差异。

Cyr 和 Heinen（2008） 表明，5 个与 HNPCC 相关的 MSH6 错义突变，包括 V878A 突变（600678.0006），破坏了 DNA 错配刺激的 ATP 水解活性，提供了这些突变导致疾病的功能证据。R976H 和 H1248D 突变影响错配识别。V878A、G566R 和 D803G 突变解除了 MSH2/MSH6 异二聚体的错配结合和 ATP 水解活性，并改变了 MSH2/MSH6 异二聚体的 ATP 依赖性构象变化。这些突变均不影响 MSH2 的异二聚体形成，并且大多数突变显示出与不匹配 DNA 的正常结合。

为了研究 MMR 基因与乳腺癌的关联，Roberts 等人（2018） 对 423 名通过临床多基因遗传性癌症检测发现 MMR 基因具有致病性或可能致病性种系变异的女性的个人和家族癌症史进行了回顾性审查：65 名患有 MLH1（120436），94 名患有 MSH2（609309），140 名患有 MSH2（609309）。 MSH6 和 PMS2 中的 124（600259）。通过比较研究人群与一般人群的乳腺癌发生率来计算乳腺癌的标准发病率（SIR）。通过基因评估时，MSH6（SIR = 2.11；95% CI，1.56-2.86）和 PMS2（SIR = 2.92；95% CI，2.17-3.92）的年龄标准化乳腺癌风险与统计学上显着的风险相关。乳腺癌，而 MLH1 和 MSH2 则不是。罗伯茨等人（2018） 得出的结论是，在对有乳腺癌个人和/或家族史的个体进行基因检测时，应考虑 MMR 基因 MSH6 和 PMS2（分别导致 HNPCC5 和 HNPCC4（614334） 的突变）。

错配修复癌症综合症3

Ostergaard 等人在 2 名患有错配修复癌症综合征 3（MMRCS3; 619097） 的同胞中，也称为脑肿瘤息肉病综合征 1 或 Turcot 综合征（2005） 鉴定了 MSH6 基因中 2 个突变的复合杂合性（600678.0012、600678.0013）。一名同胞在 9.4 岁时患上间变性星形细胞瘤，后来又患上 T 细胞淋巴瘤。他的姐姐在 2 岁时患有脊髓胶质母细胞瘤。两个孩子都有多个牛奶咖啡斑，但没有 I 型神经纤维瘤病（NF1；162200） 的其他特征。另外三名杂合家庭成员患有结肠癌和/或子宫内膜癌。

Menko 等人在儿童期发病的结肠腺癌、淋巴瘤和脑肿瘤患者中（2004） 和 Hegde 等人（2005） 鉴定了 MSH6 基因中的纯合突变（分别为 600678.0014 和 600678.0015）。

▼ 动物模型

埃德尔曼等人（1997） 使用基因打靶技术产生了携带小鼠错配修复基因 Msh6 无效突变的小鼠。PGKneo 表达框被插入到该基因的第四个外显子中。突变纯合的细胞不产生任何可检测到的 MSH6 蛋白，并且从这些细胞制备的提取物在修复单核苷酸错配方面存在缺陷。1、2 和 4 核苷酸插入/缺失错配的修复不受影响。突变纯合的小鼠寿命缩短。这些小鼠出现了一系列肿瘤，主要是胃肠道肿瘤以及 B 细胞和 T 细胞淋巴瘤。肿瘤没有表现出任何微卫星不稳定性。埃德尔曼等人（1997） 得出结论，MSH6 突变，就像错配修复基因家族的其他一些成员中的突变一样，会导致癌症易感性，并且该基因的种系突变可能与不显示微卫星不稳定性的癌症易感综合征有关。

德温德等人（1999） 通过定向破坏使 Msh3 和 Msh6 基因失活。Msh6 缺陷的小鼠容易患癌症。大多数动物患有源自皮肤和子宫的淋巴瘤或上皮肿瘤，但很少源自肠道。Msh3 缺乏不会导致癌症易感性，但在 Msh6 缺乏的背景下，Msh3 的缺失会加速肠道肿瘤的发生。淋巴瘤的发生率不受影响。此外，错配导向的抗重组和对甲基化剂的敏感性需要 Msh2 和 Msh6，但不需要 Msh3。因此，Msh2/Msh6 特异性错配修复功能的丧失足以导致小鼠发生淋巴瘤，而肠癌的易感性则需要 Msh2/Msh6 和 Msh2/Msh3 的功能都丧失。

DNA 中 G 的氧化产生 8-oxo-G（GO），这是一种致突变损伤，导致 A 错误掺入相对的 GO。在酿酒酵母中，Ni 等人（1999） 发现 MSH2 或 MSH6 基因的突变与 OGG1 基因的突变结合时会导致突变率协同增加（601982），导致 G:C-to- 增加 140 至 218 倍。 T：转换率。与此一致的是，MSH2-MSH6 复合物以高亲和力和特异性结合 GO:A 错配和 GO:C 碱基对。这些数据表明，在酿酒酵母中，MSH2-MSH6依赖性错配修复是纠正A相对GO的错误掺入的主要机制。

▼ 等位基因变异体（18 个选定示例）：

.0001 林奇综合症 5
MSH6、1-BP DEL、LEU222TER

帕帕佐普洛斯等人（1995） 在 HCT-15 结直肠癌细胞系（LYNCH5; 614350） 的密码子 222 处发现 MSH6 基因的 1 bp 缺失突变，将亮氨酸更改为终止密码子。他们还在密码子 1103 处发现了 5 bp 的缺失/替换（TTGATAGAGT 至 TTTGT），从而在下游 9 bp 处创建了一个新的终止密码子。

.0002 已从数据库中删除

.0003 已从数据库中删除

.0004 林奇综合症 5
MSH6、1-BP DEL、FS570TER

宫城等人（1997） 证明了 HNPCC 家族（LYNCH5; 614350） 中存在 MHS6 种系突变，其中在 MSH2（609309） 或 MLH1（120436） 基因中未发现突变。一名 52 岁的家族成员的横结肠癌显示 7 个二核苷酸重复基因座中的 5 个发生改变，分析的所有 4 个单核苷酸重复基因座均发生改变。在 TGFBR2（190182）、BAX（600040） 和 APC（611731） 中也发现了突变，但在 5q、8p、17p 和 18q 处未表现出杂合性丢失，或者 TP53（191170） 和 KRAS2（190070） 突变）基因。该患者在 53 岁时还患有子宫内膜癌，在 4 个二核苷酸重复中的 3 个和 4 个单核苷酸重复中的 3 个处表现出 RER（+）。对结肠癌、子宫内膜癌和正常组织的 DNA 进行 PCR-SSCP 分析，检测到 MSH6 突变带。突变带的直接测序揭示了 MSH6 基因密码子 534 处的 C 缺失，预测密码子 570 处的过早终止和 MSH6 蛋白的截短。该患者的姐姐也检测到了相同的种系突变，她在 53 岁时患有子宫内膜癌。其他患有子宫内膜癌或卵巢癌的姐妹被认为具有相同的种系突变，正如在她们的后代中检测到的那样。除了种系突变外，在该家族先证者的癌症中还检测到了 MSH6 的体细胞突变，包括结肠癌中密码子 128 处的 T 缺失和子宫内膜癌中密码子 1085 处的 C 缺失，这两种突变均导致终止密码子。这些体细胞突变可能发生在没有种系突变的等位基因中，这表明 MSH6 的两个等位基因失活是 RER（+） 表型的原因和肿瘤形成的刺激因素。尽管这个家族不符合阿姆斯特丹标准，但家族中的患者患有结肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌和胰腺癌。宫城等人（1997） 认为值得注意的是，子宫内膜癌和卵巢癌在该家族中占主导地位，而在具有 MSH2 或 MLH1 种系突变的家族中，结直肠癌占主导地位。该家系的平均癌变年龄为58，略晚于常见MSH2或MLH1种系突变的HNPCC家系首次出现癌症的平均年龄41岁。

.0005 林奇综合症 5
MSH6，1-BP DEL，594T

Wijnen 等人在 10 个以子宫内膜癌为主要特征的非典型 HNPCC 家族中（LYNCH5；614350）（1999） 鉴定出 MSH6 基因的种系突变；其中一个家族在594位核苷酸处删除了一个T，导致移码并在609号密码子处终止。该家族中发现了卵巢、子宫内膜和尿路上皮肿瘤，但只有1例直肠肿瘤和1例结肠肿瘤。

瓦格纳等人（2001） 在一个患有非典型 HNPCC 的荷兰家庭中报告了这种突变。结直肠肿瘤较少见，而子宫内膜肿瘤和泌尿道肿瘤较多见；发病年龄推迟。

.0006 重新分类 - 意义未知的变体
MSH6，VAL878ALA

该变体以前被指定为结直肠癌、遗传性非息肉病、5 型、DIGENIC，已根据 Hamosh（2016） 于 2016 年 12 月 7 日对 ClinVar 的审查进行了重新分类。

Wu 等人在一位 MLH3 基因（E1451K; 604395.0005） 发生突变的遗传性非息肉病性结直肠癌患者中（参见 LYNCH5, 614350）（2001） 还在 MSH6 基因中发现了 val878-to-ala（V878A） 杂合突变。

.0007 林奇综合症 5
MSH6，1-BP INS，650T

吴等人（2001） 在遗传性非息肉病性结直肠癌患者的 MSH6 基因（650insT） 中发现了 1 bp 插入（参见 LYNCH5, 614350）。该患者的 MLH3 基因也有突变（E1451K; 604395.0005）。

.0008 林奇综合症 5
MSH6，2-BP DEL，3052CT

黄等人（2001） 描述了一个符合阿姆斯特丹 I 标准并患有迟发性 HNPCC 的大家族中 MSH6 基因外显子 4 的核苷酸 3052 处的 2 bp 缺失（CT）（LYNCH5, 614350）。

.0009 林奇综合症 5
MSH6，2-BP DEL，3311TT

在一个波兰家庭中，Suchy 等人（2002） 描述了一位女性，她在 49 岁时被诊断出双侧子宫内膜样卵巢癌，并且有结肠癌（614350） 和子宫内膜癌（608089） 的阳性家族史。3311_3312delTT 突变在 1106 处创建了一个终止密码子，并去除了 C 端 MSH2（609309） 相互作用区域和核苷酸结合区域。

.0010 林奇综合症 5
MSH6，13-KB DEL

Plaschke 等人在一位患有遗传性非息肉病性结肠癌（LYNCH5; 614350） 的患者中，肿瘤中 MSH6 表达缺失，且无种系突变（2003） 鉴定了 Alu 重复介导的 13 kb 缺失，影响 MSH6 基因的启动子区域、外显子 1 和外显子 2。

.0011 林奇综合症 5
MSH6，4.9-KB DUP

Plaschke 等人在一位患有遗传性非息肉病性结直肠癌（LYNCH5; 614350） 的患者中，肿瘤中 MSH6 表达缺失，且无种系突变（2003） 鉴定出 MSH6 基因的 4.9 kb 重复，包含外显子 4 和外显子 5 的 3-prime 末端的 1.6 kb，整合到内含子 5 中。

.0012 失配修复癌症综合征 3
林奇综合征 5，包括
MSH6、TRP1024TER

Ostergaard 等人在 2 名患有错配修复癌症综合征（MMRCS3; 619097） 的同胞中（2005） 鉴定了 MSH6 基因中 2 个突变的复合杂合性：c.3073G-A 转变导致 trp1024 到 ter（W1024X） 取代，以及 4 bp 缺失（c.3609_3612del; 600678.0013）。一名同胞在 9.4 岁时患上间变性星形细胞瘤，后来又患上 T 细胞淋巴瘤。他的姐姐在 2 岁时患有脊髓胶质母细胞瘤。两个孩子都有多个牛奶咖啡斑，但没有神经纤维瘤病 I（162200） 的其他特征。另外三个杂合子家庭成员患有结肠癌和/或子宫内膜癌（LYNCH5；614350）。

.0013 失配修复癌症综合征 3
MSH6、4-BP DEL、NT3609

讨论 Ostergaard 等人在 2 名患有错配修复癌症综合征（MMRCS3; 619097） 的同胞中以复合杂合状态发现的 MSH6 基因中的 4 bp 缺失（c.3609_3612del）（2005），参见 600678.0012。

.0014 失配修复癌症综合征 3
MSH6、3-BP DEL、3386GTG

Menko 等人在健康近亲父母所生的一名患有错配修复癌症综合征（MMRCS3; 619097） 的男孩中（2004） 在 MSH6 基因的外显子 5 中发现了纯合 3-bp 缺失（c.3386_3388delGTG），导致移码。该男孩在 10 岁时患上恶性少突胶质细胞瘤，并在 12 岁时患上结肠腺癌。直肠癌组织显示缺乏 MSH6 染色和高度微卫星不稳定性，而脑肿瘤组织则显示 MSH6 阳性细胞和微卫星稳定性，表明不同的致癌途径。尽管患者体格检查显示有多处牛奶咖啡斑，但未发现 NF1 基因（613113） 的种系突变。

.0015 失配修复癌症综合征 3
MSH6，1-BP INS，3634T

Hegde 等人在一名患有错配修复癌症综合征（MMRCS3; 619097） 的巴基斯坦女孩中，表现为儿童时期多形性胶质母细胞瘤发病和早逝（2005） 在 MSH6 基因的外显子 7 中发现了纯合 1-bp 插入（c.3634insT, NM_000179），导致蛋白被截短，最后 179 个氨基酸缺失。她的弟弟 9 岁时去世，患有结肠腺癌和淋巴瘤。两个孩子都有牛奶咖啡斑和腋窝雀斑。女孩的肿瘤组织显示出微卫星不稳定性增加。未受影响的父母为突变杂合子，并否认有近亲关系。

.0016 失配修复癌症综合征 3
MSH6，1-BP DUP，1596T

Auclair 等人在一名患有多发性结肠息肉和牛奶咖啡斑的女孩中（MMRCS3; 619097）（2007） 鉴定了 MSH6 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 4 中的 1 bp 重复（c.1596_1597dupT, NM_000179.1） 和外显子 5 中的 1 bp 缺失（3261delC; 600678.0017）。这两种突变均导致蛋白质的移码和提前终止（分别为 Glu533fs 和 Pro1087fs）。一位姐妹在 7 岁时死于胶质母细胞瘤；她还有牛奶咖啡店。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。

.0017 失配修复癌症综合征 3
MSH6，1-BP DEL，3261C

讨论 Auclair 等人在错配修复癌症综合征（MMRCS3; 619097） 患者的复合杂合状态下发现的 MSH6 基因（c.3261delC, NM_000179.1） 中的 1-bp 缺失（2007），参见 600678.0016。

.0018 林奇综合症5
MSH6，GLN4TER

Castellsague 等人在魁北克省 11 名患有遗传性非息肉病结直肠癌 5 型（LYNCH5；614350）的法裔加拿大人后裔先证者中进行了研究（2015） 鉴定了 MSH6 基因中的杂合 c.10C-T 转换，导致 gln4 到 ter（Q4X） 取代。对另外 27 名家庭成员的分析表明，23 名携带者中有 15 名的突变与癌症共分离，这与不完全外显率一致。杂合子携带者的癌症诊断平均年龄为 44.2 岁；1 名纯合子携带者于 10 岁时发病。单倍型分析表明该人群存在奠基者效应，突变估计发生在大约 513 年前。该人群中的携带率估计约为 400 分之一。所有可评估的肿瘤均显示 MSH6 蛋白缺失和微卫星不稳定性（MSI）；在任何评估的肿瘤中均未发现杂合性丢失（LOH），但作者认为该基因可能因点突变或缺失而失活。在所有家庭中，11 名受影响的女性携带者中有 8 名（73%）患有子宫内膜癌，表明这是女性中典型的 MSH6 相关癌症。对更大范围的法裔加拿大人群体中这种突变的分析表明，187 名结直肠癌患者中只有 1 名携带该突变，而 381 名子宫内膜癌患者中则有 7 名携带该突变，比值比（OR） 为 7.5（ p 小于 0.0001）。