多同源调节域蛋白 1; PBRM1

多同源调节域蛋白 1，鸡，同源
PB1
BRG1 相关因子的同源物，180-KD；BAF180

HGNC 批准的基因符号：PBRM1

细胞遗传学定位：3p21.1 基因组坐标（GRCh38）：3:52,545,367-52,685,913（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

多子单元 ATP 依赖性染色质重塑复合物促进染色质结构的打开，从而允许 DNA 上发生转录和其他代谢反应。该复合物含有与酵母 Swi2/Snf2 样 ATP 酶（例如 SMARCA2；600014）相关的 ATP 酶，并利用 ATP 水解的能量来破坏核小体。通过生化纯化多同源调节域蛋白和 BRG1（603254）相关因子（PBAF）复合物或 SWI/SNF 复合物 B，然后进行微肽序列分析、EST 数据库搜索和 T 细胞 cDNA 筛选图书馆，薛等人（2000）获得了编码BAF180的cDNA。免疫印迹分析显示 BAF180 表达为 180 kD 蛋白。推导的 BAF180 蛋白由 1,582 个氨基酸组成，与鸡多同源调节域蛋白-1 蛋白有 90% 的一致性，拥有 5 个溴结构域、2 个溴邻同源（BAH）区域和 1 个高迁移率基团（HMG）主题。BAF180 还与酵母 Rsc1、Rsc2 和 Rsc3 高度同源，这些蛋白质是通过有丝分裂进行细胞周期进展所需的必需蛋白质。Northern 印迹分析显示 9.5 kb 和 7.5 kb BAF180 转录物广泛表达。免疫荧光显微镜表明，BAF180 在间期期间在细胞核中表达，但在前中期与细胞质动力蛋白（参见 600112）共定位于一些动粒处。在中期、后期或末期未观察到 BAF180 在动粒处的定位。薛等人（2000）提出 BAF180 和 PBAF 与酵母 Rsc 的关系比与 SWI/SNF 的关系更密切。

▼ 基因功能

Lemon 等人使用整合的染色质依赖性重构转录反应（2001）鉴定出 PBAF，而不是含有 SWI/SNF 或 ISWI（参见 603375）的染色质重塑复合物 ACF，作为核激素受体配体依赖性反式激活所必需的辅助因子。进一步的免疫沉淀分析确定，从染色质模板转录需要 PBAF、TFIID（参见 313650）和 ARC（参见 605718），但从裸露 DNA 转录仅需要 TFIID。柠檬等人（2001）表明不同的染色质重塑复合物可能执行非常特定的功能，这些功能在支持转录方面不可互换。

Pan 等人使用基因组规模的 CRISPR-Cas9 筛选（2018）确定了肿瘤细胞抵抗细胞毒性 T 细胞杀伤的机制，细胞毒性 T 细胞是抗肿瘤免疫的核心效应器。100 多个基因失活，包括 Pbrm1、Arid2（609539）和 Brd7（618489）（这些基因编码 SWI/SNF 染色质重塑复合物的 PBAF 形式的成分），使小鼠 B16F10 黑色素瘤细胞对 T 细胞的杀伤变得敏感。PBAF 功能的丧失增加了肿瘤细胞对干扰素 γ（147570）的敏感性，导致招募效应 T 细胞的趋化因子的分泌增强。当 Pbrm1 失活时，治疗耐药的肿瘤会对免疫治疗产生反应。在许多人类癌症中，PBRM1和ARID2的表达与T细胞毒性基因的表达呈负相关，并且Pbrm1缺陷的小鼠黑色素瘤更容易被细胞毒性T细胞浸润。

为了确定透明细胞肾细胞癌中与抗 PD1（600244）单一疗法的反应相关的基因组改变，Miao 等人（2018）对 35 名患者的转移性透明细胞肾细胞癌进行了全外显子组测序，发现临床获益与 PBRM1 基因的功能丧失突变相关（p = 0.012），该基因编码PBAF 开关-蔗糖不可发酵（SWI/SNF）染色质重塑复合物。苗等人（2018）在一个由 63 名透明细胞肾细胞癌患者组成的孤立验证队列中证实了这一发现，该患者单独接受 PD1 或 PDL1（605402）阻断疗法或与抗 CTLA4（123890）疗法联合治疗（p = 0.0071）。对 PBAF 缺陷的透明细胞肾细胞癌细胞系和 PBRM1 缺陷的肿瘤的基因表达分析揭示了 JAK-STAT 缺氧和免疫信号通路中转录输出的改变。

▼ 分子遗传学

瓦雷拉等人（2011）对一系列原发性透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的蛋白质编码外显子组进行了测序，并报道了 PBRM1 突变的鉴定，作为第二个（VHL，608537 是第一个）主要 ccRCC 癌症基因，其中 41 个基因中存在截短突变%（92/227）的病例。瓦雷拉等人（2011）得出的结论是，他们的数据进一步阐明了 ccRCC 的体细胞遗传结构，并强调了异常染色质生物学的显着贡献。

▼ 测绘

国际辐射混合图谱联盟将 PBRM1 基因对应到染色体 3（stSG47433）。

▼ 动物模型

王等人（2004）发现 Baf180-null 小鼠胚胎在胚胎第 12.5 天至 15.5 天之间死亡。大多数器官都存在并且看起来非常正常，除了肝脏和肺很小。由于心率和血容量降低，突变胚胎表现出全身水肿。组织学检查发现心室游离壁严重发育不全，以及室间隔缺损；其他心脏结构看起来正常。隧道分析表明，心脏缺陷是细胞生长或分化失败而不是细胞死亡引起的。Baf180 缺失胎儿的胎盘也异常，具有不明显的海绵滋养层和迷路层。王等人（2004）发现Baf180被招募到S100a13（601989）、Rarb2（RARB; 180220）和Crabp2（180231）的启动子区域，并且Baf180缺陷影响了Rarb2和Crabp2的视黄酸反应。

贝努西格里奥等人（2015）报道了一个 3 代家族，其中 PBRM1 基因（606083）的杂合突变与透明细胞肾细胞癌分离。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 肾细胞癌，透明细胞（1 个家族）
PBRM1，8-BP DEL，NT3998

在一个 3 代患有透明细胞肾细胞癌（ccRCC; 144700）的家族中，Benusiglio 等人（2015）鉴定了 PBRM1 中的杂合种系突变，即外显子 24 中的 8 bp 缺失（c.3998_4005del, ENST00000296302），导致密码子 1333 处发生 asp 至 gly 替换，并在下游移码 3 个氨基酸（Asp1333Glyfs）。NHLBI 外显子组测序项目外显子组变异服务器中的 6,503 名白人和非裔美国人中没有报告这种突变或任何 PBRM1 截短突变。该突变与该疾病在包括先证者在内的家族中分离，先证者在 38 岁时被诊断出来；他的姐姐 42 岁时确诊；那位姐姐的女儿，36 岁时确诊；先证者的母亲在 64 岁和 70 岁时被诊断出患有透明细胞肾细胞癌。