睡眠时相延迟紊乱，易感； DSPD

细胞遗传学位置：17q25 基因组坐标（GRCh38）：17:72,900,001-83,257,441

有证据表明，对延迟睡眠阶段障碍（DSPD） 的易感性是由染色体 12q23 上的 CRY1 基因（601933） 的杂合突变赋予的。

▼ 说明

睡眠时相延迟综合征是一种昼夜节律性睡眠障碍，其特征是入睡失眠和难以在所需时间醒来。DSPD 患者长期难以根据职业、学校和社交活动调整入睡和起床时间。尽管社会心理和环境因素有时会诱发这种疾病，但大多数 DSPD 患者似乎都有异常的昼夜节律起搏器和/或异常的牵引系统（Hohjoh 等人的总结，2003）。

▼ 临床特征

涩井等人（1999） 发现睡眠相位延迟综合征患者的褪黑激素节律比正常人延迟。

霍乔等人（2003） 研究了 50 名患有 DSPD 的日本门诊患者。所有人都患有入睡失眠和难以在所需时间醒来的慢性症状，这似乎不是由环境因素引起的。所有病例均为散发病例。

帕特克等人（2017） 报告了来自 7 个无关家庭的 40 多名患者经基因分析证实患有睡眠时相延迟障碍。1个家庭（TAUX）的先证者，46，女性，接受了特殊的睡眠研究。她表现出几种与睡眠相位延迟一致的内在昼夜节律异常，包括与对照组相比，弱光褪黑激素在正常时间后很久才开始产生，以及更长的睡眠/觉醒节律周期。与对照组相比，她还表现出异常的核心体温波动模式，其幅度减小。随后发现另外六个家庭均具有土耳其血统，也患有类似的疾病。受影响的个体存在不同程度的睡眠障碍，包括入睡晚和睡眠模式分散。在某些情况下，由于文化或社会义务，早起会加剧支离破碎的睡眠。一名报告常规睡眠时间的突变携带者受到工作强加的强光照射，这表明在适当的环境条件下，CRY1 介导的倾向是可以改变的。

▼ 遗传

Patke 等人报告的 DSPD 在家庭中的遗传模式（2017） 与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Patke 等人在 7 个不相关家庭的受影响成员中，大部分是土耳其裔，患有 DSPD（2017） 发现了 CRY1 基因中的剪接位点突变（601933.0001）。对 1 名患者细胞的分析证实，该突变导致外显子 11 缺失，并在 C 末端区域框内缺失 24 个残基。第一家族的突变是通过候选基因和全外显子组测序相结合发现的。该突变在所有家族中都与该疾病分离；杂合子携带者31人，纯合子携带者8人，杂合子与纯合子携带者之间不存在表型差异。该变异在人类遗传变异数据库中的频率为 0.6%：1000 个基因组计划中的次要等位基因频率为 0.0012，ExAC 数据库中的次要等位基因频率为 0.004335；该频率属于一般人群中 DSPD 患病率的报告范围之内。小鼠胚胎成纤维细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变型CRY1使昼夜节律增加了约半小时，这与人类表型相似。与野生型相比，突变蛋白在细胞核中的定位增加，并且与其靶转录因子 CLOCK（601851） 和 ARNTL（602550） 的相互作用增加，导致转录抑制增加，与功能获得一致。染色质免疫沉淀研究表明，CRY1 突变在其靶基因启动子处取代了染色质中的 CLOCK 和 ARNTL 转录因子，导致这些靶基因的表达降低。

关联待确认

有关睡眠时相延迟综合征易感性与染色体 17q25 上 AANAT 基因突变之间可能关联的讨论，请参阅 600950.0001。