跨膜蛋白 237; TMEM237

ALS2 染色体区域基因 4；ALS2CR4

HGNC 批准的基因符号：TMEM237

细胞遗传学位置：2q33.1 基因组坐标（GRCh38）：2:201,620,186-201,643,503（来自 NCBI）

▼ 说明

TMEM237 是一种位于睫状过渡区的四跨膜蛋白，预计其在经典和非经典 Wnt（参见 164820）信号传导中与其他过渡区蛋白一起发挥作用（Huang 等，2011）。

▼ 克隆与表达

黄等人（2011）鉴定了 2 个 TMEM237 剪接变体，包括外显子 1 或外显子 2，并被翻译成 2 种不同的蛋白质亚型。Transcript-1 包含外显子 1，编码推导的 408 个氨基酸的蛋白质，称为同种型 A，具有长的 N 端结构域，随后是 4 个跨膜结构域和短的 C 端尾部。N 端和 C 端结构域均位于细胞内。N 端结构域和跨膜螺旋之间的细胞内环含有碱性（arg 和/或 lys）和酸性（asp 和/或 glu）残基的短重复基序，这些基序在后生动物中高度保守。极化纤毛小鼠内髓质管（IMCD3）细胞的免疫细胞化学染色显示，Tmem237 定位于初级纤毛近端区域的过渡区。

Zuniga 和 Craft（2010）克隆了小鼠 Tmem237，他们将其称为 Als2cr4，并鉴定了编码 2 个仅在极端 N 末端不同的蛋白质亚型的变体。由Als2cr4transcript-2编码的推导的403个氨基酸的蛋白质的计算分子量约为45kD，与人ALS2CR4的亚型A和B分别具有81%和82%的同一性。Als2cr4 具有一个包含四肽基序的长 N 端结构域，随后是 4 个跨膜片段和一个短的 C 端尾部。Zuniga 和 Craft（2010）指出，之前的原位杂交和基因表达谱显示 Als2cr4 在眼睛、海马体、小脑和嗅球中高表达。通过对视网膜的免疫组织化学分析，Zuniga 和 Craft（2010）发现 Als2cr4 在视网膜中富集，并定位于感光器外节、睫状复合体和外丛状层中的水平细胞。免疫电镜验证了光感受器外节圆盘中 Als2cr4 的表达。

▼ 基因功能

通过对小鼠视网膜进行酵母 2 杂交分析，Zuniga 和 Craft（2010）发现 Als2cr4 与 Arr4（ARR3; 301770）相互作用。光适应小鼠视网膜的免疫沉淀分析表明 Als2cr4 与细胞骨架成分相关。Als2cr4 直接与肌球蛋白 Va（MYO5A; 160777）、肌球蛋白 VI（MYO6; 600970）和 Arr3 相互作用。

黄等人（2011）发现通过小干扰 RNA 敲低 IMCD3 细胞中的 Tmem237 会损害纤毛发生，并导致 RhoA（165390）错误定位到基底体的外围区域和基底外侧细胞-细胞接触。同样，来自 Joubert 综合征 14（JBTS14；614424）和 TMEM237 无效突变（R18X；614423.0001）患者的成纤维细胞显示规范和非规范 Wnt 信号传导失调以及 RHOA 错误定位。在斑马鱼中吗啡啉介导的 Tmem237 敲低会导致与纤毛功能障碍一致的原肠胚形成缺陷，这与敲低其他过渡区蛋白（包括 Mks3（TMEM67; 609884）和 Tmem216（613277））导致的缺陷相似。斑马鱼的这些缺陷可通过表达人 TMEM237、MKS3 或 TMEM216 部分逆转。在 IMCD3 细胞和线虫中，Tmem237 的过渡区定位依赖于其他过渡区蛋白。黄等人（2011）假设 TMEM237、TMEM216 和 MKS3 作为调节纤毛发生和 WNT 信号传导的模块。

▼ 基因结构

黄等人（2011）确定 TMEM237 基因包含 14 个外显子，跨度为 23 kb。

▼ 测绘

Zuniga 和 Craft（2010）指出，人类 TMEM237 基因对应到染色体 2q33.2，而 miR 直系同源物对应到染色体 1。

▼ 分子遗传学

通过纯合性作图，然后对 10 个患有 Joubert 综合征（JBTS14；614424）的加拿大 Hutterite 家族进行候选基因分析，Huang 等人（2011）鉴定了 TMEM237 基因中的纯合截短突变（R18X; 614423.0001）。在另外 3 个患有该疾病的家族中也发现了纯合子或复合杂合子突变（614423.0002-614423.0005）。预计所有突变都会导致无效等位基因。患者细胞的蛋白质提取物显示非经典 WNT 通路受到干扰，DVL1（601365）发生组成型磷酸化和过度激活，CTNNB1（116806）水平增加。RHOA 信号传导也有所增加。该表型的特点是严重智力低下、婴儿期呼吸模式异常、脑成像显示磨牙征、肾囊肿、眼球运动异常以及许多患者过早死亡。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 朱伯特综合症 14
TMEM237，ARG18TER（rs199469707）

在 10 个加拿大 Hutterite 家族的受影响成员中，患有 Joubert 综合征 - 14（JBTS14; 614424）（Boycott 等人，2007），Huang 等人（2011）鉴定了 TMEM237 基因中的纯合 52C-T 转换，导致 arg18 到 ter（R18X）取代。对正常哈特派对照的筛选显示该突变的携带频率为 6%。在超过 105 个北欧对照中未发现该突变。患者成纤维细胞中的 TMEM237 转录水平降低了 99.6%，并且与对照细胞相比，这些细胞显示出纤毛发生和中心粒配对缺陷。

冲等人（2012）在美国的 Schmiedeleut（S-leut） Hutterites 中确定了这种突变的携带频率为 0.080（12.5 分之一）。这种突变是哈特派人群所独有的。

.0002 朱伯特综合症 14
TMEM237，IVS9DS，GT，+1

在患有 Joubert 综合征 14（JBTS14; 614424）的奥地利近亲家庭的受影响成员中（Janecke 等人，2004 年），Huang 等人（2011）在 TMEM237 基因的内含子 9（677+1G-T）中鉴定出纯合的 G 到 T 颠换。对患者成纤维细胞的 RT-PCR 分析和测序显示出 2 种异常转录本：一种导致 65 个氨基酸缺失并插入丝氨酸残基，另一种导致外显子 9 跳过并提前终止。患者成纤维细胞中的 TMEM237 转录水平降低了 98.4%，并且与对照细胞相比，这些细胞显示出纤毛发生和中心粒配对缺陷。

.0003 朱伯特综合症 14
TMEM237，1-BP DUP，1066C

Huang 等人在一名患有 Joubert 综合征 14（JBTS14; 614424）的近亲父母出生的约旦儿童中（2011）在 TMEM237 基因的外显子 13 中发现了纯合 1-bp 重复（1066dupC），预计会导致移码和提前终止。在超过 105 名约旦对照者中未发现该突变。

.0004 朱伯特综合症 14
TMEM237, GLN26TER

在一名患有 Joubert 综合征 14（JBTS14; 614424）的欧洲和西班牙血统儿童中，Huang 等人（2011）鉴定了 TMEM237 基因中 2 个突变的复合杂合性：母系遗传的 76C-T 转换，导致 gln26-to-ter（Q26X）取代，以及父系遗传的内含子 11 中的 G-to-T 颠换（943 +1G-T；614423.0005），导致 56 个氨基酸（外显子 11 和 12）的框内缺失。在超过 105 个对照中未发现突变。

.0005 朱伯特综合症 14
TMEM237，IVS11DS，GT，+1

讨论黄等人在 Joubert 综合征 14（JBTS14; 614424）患者的复合杂合状态下发现的 TMEM237 基因（943+1G-T）剪接位点突变（2011），参见 614423.0004。