腭裂、心脏缺陷和智力发育受损； CPCMR

腭裂、心脏缺陷和智力低下
心脏畸形、唇裂/腭裂、小头畸形和指尖畸形

有证据表明腭裂、心脏缺陷和智力发育受损（CPCMR） 是由染色体 15q14 上 MEIS2 基因（601740） 的杂合突变引起的。

▼ 临床特征

珀辛等人（1995） 报道了一个家庭，其中 3 代成员表现出各种畸形组合：先天性心脏缺陷（其中 1 例为原发性房间隔缺损，另一例为法洛五联症）、唇/腭裂、身材矮小、小头畸形、拇指远端，第二和第五手指短，第一脚趾长而宽，第一和第二脚趾之间的距离较宽，第四脚趾背内侧弯曲，第二和第三脚趾有并指。尽管该家庭的一些成员具有该综合征的全部症状，但其他成员的相同结构的异常情况却越来越少。其中一名受影响的家庭成员患有隐匿性右唇裂。

约翰逊等人（2014） 研究了来自 4 个染色体 15q14 缺失的家庭的 5 名患者（见 616898），所有患者均涉及 MEIS2 基因，以及一个母亲和 3 个孩子在 MEIS2 中存在基因内重复的家庭。总体而言，9 名患者中有 7 名患有从轻度（粘膜下腭裂）到重度（唇裂和腭裂）的裂隙，9 名患者中有 3 名患有室间隔缺损（VSD）。所有患者的运动发育迟缓，大多数有学习困难，最严重的是智力发育轻度受损。受影响的个体表现出重叠的面部特征，包括宽阔的前额、细拱的眉毛、轻度缩短的人中和拱起的上唇，但就个体而言，他们不被认为是畸形的。

卢等人（2015） 描述了一名 5 岁女孩，她患有运动发育严重迟缓、智力发育中度受损、言语能力差以及多种先天畸形。她患有腭裂、先天性心脏缺陷，包括房间隔缺损（ASD）、VSD 和主动脉缩窄，以及因胃食管反流导致的喂养问题，伴有口腔厌恶、吞气和贲门失弛缓症，需要进行胃造口术和肉毒杆菌神经毒素 A 浸润。她还存在轻度远端骨骼异常，包括手和脚的第一根射线宽、第一和第二脚趾之间有间隙，以及第二和第三脚趾并指。此外，她还有畸形的面部特征，包括拱形且横向延伸的眉毛、轻度上斜的睑裂、深陷的眼睛、双颞部狭窄、上唇凹陷、薄的上朱红和饱满的下朱红。脑成像正常。

藤田等人（2016）报道了一名2.75岁的法国女孩，她患有严重智力障碍、腭裂、自闭症谱系障碍和室间隔缺损，以及轻度面部畸形，包括额头大、轻度三角头畸形、眉毛稀疏、眼睛深陷、耳朵大而低，面颊饱满，上朱色薄。她因胃食管反流而出现严重喂养困难，需要在 3 个月时进行胃造口术。她的运动发育也有中度延迟，并且有严重的远视。

道格拉斯等人（2018） 报道了 4 名因 MEIS2 基因新生突变而患有 CPCMR 的患者。这些患者的临床表现与之前报道的患者相似，包括明显的发育迟缓或智力障碍以及腭裂或悬雍垂双裂。除了这些发现之外，这些患者还具有较少报道的特征，包括自闭症谱系障碍、听力损失和身材矮小，以及可能特定于核苷酸水平变异的特征，例如肌张力低下和发育迟缓，以及胃肠道、骨骼、四肢和皮肤异常。畸形特征不太一致，但包括宽脸、丰满的脸颊、短人中、薄上唇、外翻的下唇和突出的耳朵。

韦尔海杰等人（2019） 报告了 14 名患者存在影响 MEIS2 基因的 15q14 微缺失（616898），以及 9 名患者存在 CPCMR 和 MEIS2 新生突变。除了腭部缺陷、心脏缺陷和发育迟缓之外，患者还有共同的面部特征，包括眉毛细而拱形、鼻翼短和朱红色薄。作者回顾了除他们自己之外的其他报告的患者，并指出，与那些有新生序列变异或基因内缺失或重复的患者相比，15q14 缺失的患者似乎有更高的中度至重度智力发育受损或小头畸形的患病率，尽管这些患者差异无统计学意义。结果表明，靠近 MEIS2 的区域可能有一个单独的基因座影响大脑生长和神经认知发育。

▼ 遗传

珀辛等人（1995） 认为这种疾病为常染色体显性遗传，因为涉及 3 代、可变的表达性、多效性和家庭中缺乏近亲。

多位作者（例如，Louw et al., 2015、Fujita et al., 2016 和 Verheije et al., 2019）在 CPCMR 患者中发现的杂合突变是从头发生的。

▼ 分子遗传学

Johansson 等人在一位母亲和 3 名患有腭裂且运动发育轻度迟缓和/或智力发育轻度受损的儿童中进行了研究（2014） 进行了基于阵列的基因组拷贝数分析，并鉴定了 MEIS2 基因（601740.0002） 中 58 kb 基因内重复的杂合性。

Louw 等人在一名患有腭裂、先天性心脏缺陷、运动发育严重迟缓和智力发育中度受损的 5 岁女孩中进行了研究（2015） 在 MEIS2 基因（601740.0001） 中发现了一个从头杂合的 3-bp 框内缺失。

Fujita 等人对一名 2.75 岁的法国女孩进行了研究，该女孩患有腭裂、房间隔缺损、房间隔缺损、运动发育迟缓以及智力发育严重受损（2016） 进行了全外显子组测序，并鉴定了 MEIS2 基因中从头无义突变的杂合性（S204X; 601740.0003）。

Douglas 等人通过对 4 名 CPCMR 患者进行全外显子组测序（2018） 鉴定了 MEIS2 基因中的从头杂合错义突变（参见例如 601740.0004）。所有 4 个变体均发生在功能重要的 MEIS2 同源域中。作者指出，与错义变异相关的表型似乎比与总缺失相关的表型更严重，这表明需要考虑该基因的显性失活效应。

Verheije 等人在 9 名 CPCMR 患者中（2019） 鉴定了 MEIS2 基因中的从头杂合突变，包括移码、剪接位点、无义和错义突变（参见例如 601740.0005 和 601740.0006）。这些突变是通过全外显子组或桑格测序鉴定的，但由于临床怀疑诊断而进行靶向测序的突变除外。作者比较了他们的患者和报告的 CPCMR 患者与 15q14 缺失综合征患者的特征，发现 15q14 缺失患者似乎具有更高的中度至重度智力障碍患病率，尽管这些差异并不具有统计学意义。结果表明，靠近 MEIS2 的区域可能有一个单独的基因座影响大脑生长和神经认知发育。