伴有肌张力低下、新生儿呼吸功能不全和体温调节的神经发育障碍；NEDHRIT

有证据表明，伴有张力减退、新生儿呼吸功能不全和热调节失调的神经发育障碍（NEDHRIT） 是由染色体 14q13 上 RALGAPA1 基因（608884） 的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

伴有肌张力低下、新生儿呼吸功能不全和体温调节失调的神经发育障碍（NEDHRIT） 是一种严重的常染色体隐性遗传疾病，其特征是新生儿呼吸窘迫、喂养不良和整体发育受损。受影响的人无法行走或说话，目光接触不良或缺乏。有些患者可能会出现癫痫发作（Wagner 等人，2020 年总结）。

▼ 临床特征

瓦格纳等人（2020） 报道了 4 名没有血缘关系的儿童，年龄从 8 个月到 4.5 岁不等，从出生起就患有类似的神经发育障碍。患者患有严重肌张力低下、喂养不良、整体生长不良以及需要干预的新生儿呼吸功能不全。所有这些都严重损害了全球发展，几乎没有取得任何里程碑。没有人能够坐下、行走或说话，所有人都接受管饲；1 名患者需要进行气管切开术以维持呼吸。他们的目光接触不良或缺乏，并且特征表明皮质视觉障碍。一名患者出现青光眼，另一名患者出现白内障。3 名患者患有婴儿癫痫发作，其中 2 名患者癫痫发作严重且难治，第 3 名患者通过药物治疗。三名患者出现不明原因发烧，提示中枢体温失调。脑部影像学显示，胼胝体变薄或发育不良，还有更多可变的非特异性变化，包括灰质异位、异位或发育不全的垂体、脑萎缩和基底神经节异常信号。部分儿童存在轻至中度的畸形特征，包括额头大、睑裂上翘、眉毛浓密、眼窝深陷、内眦赘皮、短鼻鼻梁扁平、鼻孔前倾、大嘴下唇突出、牙龈增生、部分畸形等。手和脚的皮肤并指。家族史显示 A 家族曾流产 3 次。

▼ 遗传

Wagner 等人报道的 NEDHRIT 在家庭中的遗传模式（2020） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Wagner 等人在 4 名无关的 NEDHRIT 患者中进行了研究（2020） 鉴定出 RALGAPA1 基因（608884.0001-608884.0005） 中的纯合或复合杂合突变。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。gnomAD 数据库中不存在任何内容。3 名患者携带纯合无义或移码突变，而 1 名患者携带错义和无义变异的复合杂合子。2 名患者的成纤维细胞几乎没有 RALGAPA1 蛋白水平，这与功能丧失效应一致。与对照组相比，患者成纤维细胞显示 RALA（179550） 活性增加，表明 RALGAPA1 缺陷导致 RALA 的组成型激活。RALGAPB（一种支架蛋白）的表达也减少，表明 RALGAP 复合体功能失调。这些发现表明 RALA 信号通路的失调可能导致神经元和大脑发育异常。

▼ 动物模型

下岛等人（2009） 发现 RALGAPA1 同源物（tulip1） 在发育过程中斑马鱼头部的表达。与野生型相比，tulip1 的吗啡啉敲低会导致头部亚形并延迟大脑发育。