额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 2； FTDALS2

有证据表明额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 2（FTDALS2） 是由染色体 22q11 上 CHCHD10 基因（615903） 的杂合突变引起。

有关 FTDALS 遗传异质性的讨论，请参阅 FTDALS1（105550）。

▼ 临床特征

班沃斯等人（2014） 报道了一个法国 5 代大家庭，其中多人患有迟发性神经退行性疾病，包括额颞叶痴呆、小脑性共济失调、肌病和与肌萎缩侧索硬化症一致的运动神经元疾病。获得了 8 名受影响者的临床信息、肌肉活检和 DNA，其中 6 人已死亡。先证者在 50 岁时出现小脑共济失调，伴有进行性延髓功能障碍、痴呆和感音神经性耳聋。她有伸肌跖反应、吞咽困难、构音障碍和额叶综合征。她于 67 岁时去世。另外 7 名家庭成员也有类似疾病的不同表现：有些表现为共济失调，有些患有运动神经元疾病，有些则两者兼而有之。除 1 名患者于 51 岁时死亡外，所有患者均出现额颞叶痴呆。4 名患者出现近端肌肉无力，2 名患者的肌电图（EMG） 提示存在肌病过程。肌肉活检显示参差不齐的红色纤维、细胞色素 C 氧化酶（COX） 阴性纤维和线粒体 DNA 缺失；大多数患者还存在线粒体呼吸链缺陷和成纤维细胞线粒体网络碎片，所有这些都表明线粒体功能障碍。一名无关的西班牙患者也有类似的表型，在 57 岁时出现行走困难。然后，他出现了进行性假延髓症状，伴有构音困难和吞咽困难，以及额颞叶痴呆。肌电图证实运动神经元疾病。其他特征包括帕金森症的症状，包括运动不能和僵硬、感觉神经性听力减退和疲劳。据报道，两名兄弟姐妹和一名父亲死于类似的神经退行性疾病。

▼ 遗传

Bannwarth 等人报道的 FTDALS2 在家庭中的遗传模式（2014） 与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Bannwarth 等人在 FTDALS 家族的受影响成员中排除了 C9ORF72（614260） 和其他候选基因的突变（2014） 鉴定了 CHCHD10 基因中的杂合错义突变（S59L; 615903.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分离。对另外 21 个患有类似疾病的家族进行 CHCHD10 基因筛查，发现 1 个先证者存在相同的杂合突变。HeLa 细胞中突变蛋白的过度表达导致线粒体网络断裂以及主要的超微结构异常，类似于在患者细胞中观察到的情况。这些发现暗示功能失调的线粒体在迟发性额颞叶痴呆伴运动神经元疾病的发病机制中发挥作用。

Project MinE ALS Sequencing Consortium（2018） 在来自 7 个不同国家的 4,365 名 ALS 患者和 1,832 名对照者中接受了 CHCHD10 基因测序，发现疾病相关突变负担没有显着增加，这表明 CHCHD10 基因突变在典型 ALS 中很少见。在 5 名不相关的患者中发现了 3 种 ALS 特异性变异。一名患有 ALS 且没有痴呆症且没有该疾病家族史的女性携带杂合 R11G 变异。另外三名不相关的患者（1 名荷兰人和 2 名美国人）携带杂合 R15L 变异（615903.0002）；两人有阳性家族史，而另一人则没有。最后，一名比利时患者携带杂合 P80L 变异。其中一些患者的表型对于 ALS 来说是非典型的，包括肌病特征和耳聋。在患者或对照中均未发现 S59L。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。