脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 16； SCAR16

常染色体隐性脊髓小脑共济失调 16（SCAR16）是由染色体 16p13 上 STUB1 基因（607207）的纯合或复合杂合突变引起。

STUB1 基因的杂合突变会导致常染色体显性复杂神经退行性疾病 SCA48（618093），该疾病显示出一些重叠的特征。

▼ 说明

常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调-16（SCAR16）是一种进行性神经系统疾病，其特征是躯干和肢体共济失调，导致步态不稳定，与脑成像中的小脑萎缩相关。大多数患者在青少年时期发病，但也有发病较早和较晚的报道。其他特征可能包括构音障碍、眼球震颤、下肢反射亢进和轻度周围感觉神经病变。一些患者患有性腺功能障碍或性腺功能减退症和/或认知缺陷。该表型代表了神经退行性特征的谱系或连续体，可能与 SCA48 的特征重叠（Shi 等人，2013 年和 Ravel 等人，2021 年总结）。

▼ 临床特征

施等人（2013）报道了一个中国家庭，其中 4 名同胞在 14 至 19 岁之间出现进行性脊髓小脑共济失调。所有人都患有构音障碍。2 名患者出现眼球震颤，2 名患者出现眼肌麻痹，3 名患者腱反射增强，其中 2 名患者出现足底伸肌反应。两名患者在以后的生活中出现了轻度认知障碍。所有患者的位置感均有所下降，电生理学研究显示周围神经存在轻微损伤。3名患者的脑部MRI显示小脑严重萎缩。所有患者的实验室研究显示激素水平正常，排除性腺功能减退症。还报告了另外两名患有类似疾病的无关患者。其中一名患有反射亢进。

施等人（2014）报道了两名中国姐妹在青少年晚期出现脊髓小脑共济失调和低促性腺激素性性腺功能减退症。小脑性共济失调的特征包括眼球震颤、构音障碍和步态障碍。一名姐妹出现手部和头部震颤，并表现出反射亢进，提示锥体束受累。详细的认知测试表明两名患者均存在轻微缺陷。脑部核磁共振显示小脑萎缩。两名年轻女性在二十岁出头时性发育不良且缺乏月经。实验室研究显示雌二醇和黄体酮下降，卵泡刺激素（FSH；见 136530）和黄体生成素（LH；见 152780）下降，与垂体或下丘脑缺陷一致。施等人（2014）指出这些姐妹的表型与戈登霍姆斯综合征的临床诊断一致（GDHS; 212840）。

西诺夫齐克等人（2014）报道了来自 3 个家庭的 4 名患有 SCAR16 的白人患者。这些家庭分别来自德国、土耳其西部和沙特阿拉伯。共济失调的发病年龄差异很大，从 2 岁到 48 岁不等。所有 4 名患者均存在锥体束损伤的证据。其中两人仅有电生理学证据，而两兄弟则表现出临床痉挛并伴有下肢反射亢进。一名患者面部和左臂出现肌阵挛抽搐；另一名患者腿部振动感轻度减弱，与感觉轴突神经病一致。尽管有 1 名患者存在注意力不集中的问题，但没有一名患者有性腺功能障碍或认知障碍的证据。脑部核磁共振显示所有患者都有明显的小脑萎缩。

德邦特等人（2014）报道了 2 名比利时兄弟，他们的父母无关，患有脊髓小脑性共济失调。他们在二十多岁的时候出现进行性共济失调，并在接下来的几年中出现认知能力恶化。特征包括步态不稳定、构音障碍、腱反射活跃和脑成像显示小脑萎缩。认知测试显示 70 多岁的人精神迟缓、语言和视觉空间记忆缺陷、执行功能障碍和智商。内分泌检查正常。全外显子组测序鉴定出 STUB1 基因 2 个突变（607207.0013 和 607207.0015）的复合杂合性，证实了 SCAR16 的诊断。没有其他家庭成员受到影响。

海姆达尔等人（2014）报道了 3 名兄弟姐妹，他们是阿拉伯血统的近亲父母所生，患有 SCAR16。两个男孩和他们的妹妹在生命早期（出生至两岁）就出现运动发育受损和步态困难的症状。患者出现进行性小脑共济失调以及各种额外的神经系统特征，包括认知衰退、构音障碍、运动障碍、间歇性震颤和肌张力增加。脑部 MRI 显示小脑发育不全、脑桥变薄、胼胝体变薄。尽管该女孩 15 岁时初潮较家里其他女性稍晚，但青春期和性发育并不显着。所有人在年轻时都显得苍老，其中两人患有轻微老年性耳聋。该家族的其他发现包括糖尿病、脱发、葡萄膜炎和溃疡性结肠炎；目前尚不清楚这些特征是否与 SCAR16 有关。一名来自斯里兰卡的无关女性患有较轻的疾病：她在 25 岁时出现月经稀发和继发性不孕，在 30 岁时出现步态共济失调和构音障碍。脑部核磁共振显示小脑发育不全和“空蝶鞍”，与垂体功能障碍一致。海姆达尔等人（2014）的结论是，轻度至中度认知障碍在这种疾病中很常见，尽管低促性腺激素性性腺功能减退症不是一个必然的特征。

拉威尔等人（2021）报道了来自 2 个不相关的法国家庭（家庭 1 和 2）的 4 名 SCAR16 患者。症状出现的平均年龄为 30 岁（范围为 14 至 45 岁），患者表现出小脑综合征的特征，包括缓慢进行性步态共济失调或构音障碍。可变的附加特征包括眼球运动异常，例如眼球震颤或扫视追踪、震颤、肌张力障碍、吞咽困难、尿失禁、反射亢进和足底伸肌反应。所有患者的脑部影像学检查均显示小脑萎缩。家庭 1 中的一名患者具有异常严重的表型，症状于 14 岁时发病。她有严重的肌张力减退、肌萎缩、全身肌张力障碍、运动障碍、关节挛缩、肢体反射消失、智力发育严重受损，无法进行语言交流，以及行为和精神特征，包括抑郁、攻击性和沉默症。她姐姐的病程比较典型，有找词困难，这表明SCAR16可能出现认知功能障碍。

▼ 遗传

Shi等人报道的SCAR16在家庭中的遗传模式（2014）和 Synofzik 等人（2014）和 Shi 等人报道的家庭 1（2013）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 3 个患有 SCAR16 的无亲属关系的中国家庭的受影响成员中，Shi 等人（2013）鉴定了STUB1基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如607207.0001-607207.0003）。通过连锁分析和全外显子组测序发现了第一家族的突变。通过对 36 个脊髓小脑共济失调家庭和 196 名散发性疾病患者（其中常见共济失调基因突变已被排除）的较大队列中的 STUB1 基因进行直接测序，确定了另外 2 个家庭。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，Shi 等人没有发现任何突变（2014）有效促进了 GRIN2A（138253）的降解，表明泛素酶活性丧失。施等人（2014）假设神经元中 NMDA 受体无法降解可能导致共济失调的发病机制。

Shi 等人在 2 名患有 SCAR16 和低促性腺激素性性腺功能减退症的中国姐妹中（2014）鉴定了 STUB1 基因中的纯合错义突变（T246M; 607207.0004）。该突变是通过全外显子组测序和纯合性作图发现的。体外功能表达研究表明，该突变导致泛素连接酶活性丧失，但伴侣功能并未受到干扰。施等人（2014）得出的结论是，这种疾病是由于 STUB1 功能丧失造成的。

Synofzik 等人在 167 名常染色体隐性遗传性小脑性共济失调患者中，有 3 名（1.8%）患者（2014）在 STUB1 基因中发现了 4 个新的纯合或复合杂合错义突变（607207.0005-607207.0008）。其中一种突变影响泛素连接酶结构域，而其他突变则影响 TPR（四肽重复）结构域。在 133 名痉挛性截瘫患者中未发现 STUB1 突变。

在 3 名同胞中，由阿拉伯血统的近亲父母所生，患有 SCAR16，Heimdal 等人（2014）鉴定了 STUB1 基因中的纯合错义突变（N65S; 607207.0009）。体外功能表达研究表明，与野生型相比，N65S 突变体 STUB1 泛素化 HSC70（HSPA8; 600816）的能力显着受损，很可能是由于底物亲和力较低。研究结果与功能丧失一致。一名年轻时患有小脑共济失调和低促性腺激素性性腺功能减退症的无关女性被发现是 STUB1 基因无义突变和错义突变的复合杂合子。

Depondt 等人在 2 名患有 SCAR16 的比利时同胞中（2014）鉴定了 STUB1 基因中的复合杂合突变（607207.0013 和 607207.0015）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Ravel 等人在来自 2 个不相关的法国家庭（家庭 1 和 2）的 4 名 SCAR16 患者中（2021）鉴定了 STUB1 基因中的复合杂合突变。有 3 个错义变体和一个框内缺失。这些突变是通过靶向下一代测序发现的。突变发生在整个基因中，并且常常影响功能域；没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

▼ 动物模型

施等人（2014）发现 Stub1 缺失小鼠由于小脑功能障碍而出现严重的运动障碍。他们还表现出学习和记忆方面的轻微缺陷，表明海马体受损。神经病理学检查显示突变小鼠小脑中浦肯野细胞缺失。此外，突变小鼠表现出性腺功能障碍的证据，睾丸重量下降，FSH 水平下降。