MEHMO 综合症; MEHMO

精神发育迟滞、癫痫发作、性腺机能减退和生殖器功能低下、小头畸形和肥胖
精神发育迟滞、X染色体连锁、综合症 20；MRXS20
精神发育迟滞，X染色体连锁，综合征25；MRXS25
精神发育迟滞、X染色体连锁、综合征、BORCK 型；MRXSBRK

有证据表明 MEHMO 综合征（智力低下、癫痫发作、性腺机能减退和生殖器功能减退、小头畸形和肥胖）是由染色体 Xp22 上 EIF2S3 基因（300161）的半合子突变引起的。

▼ 说明

MEHMO 综合征是一种罕见的智力障碍疾病，表现出表型异质性，其特征各不相同，包括智力低下、癫痫发作、性腺功能减退伴生殖器功能减退、小头畸形和肥胖。预期寿命从不到 1 年到成年不等，并且该病与显着的发病率和死亡率相关（Gregory 等人，2019 年总结）。

▼ 临床特征

斯坦米勒等人（1998）描述了一种以前未被认识的 X 染色体智力低下综合征，并用缩写 MEHMO 来称呼它，它源自临床特征：智力低下、癫痫发作、性腺功能减退和生殖器功能减退、小头畸形和肥胖。患者的预期寿命不足2年。

莱辛斯基-西尔弗等人（2002）提供的证据表明 MEHMO 是一种 X染色体连锁线粒体疾病。他们描述了一名患有 MEHMO 和乳酸酸中毒的埃塞俄比亚犹太男孩，其肌肉活检显示复合物 I（见 602694）、III（见 516020）和 IV（见 516030）的呼吸链酶活性显着降低，而复合物 II（见 600857））（仅由核DNA编码）不受影响。骨骼肌组织学显示丰富的脂肪浸润和线粒体增殖。电镜观察显示巨大线粒体嵴同心排列、不规则层状排列和电子致密体。出生后第一年死亡的母亲的 2 个男性同胞的家族史提示 X染色体连锁 MEHMO 综合征。mtDNA 编码的呼吸链复合物与核编码线粒体酶水平正常以及线粒体形态的多重缺陷表明，位于 Xp22.13-p21.1 区域的核缺陷导致线粒体功能异常。

博克等人（2012）报告了来自摩洛哥犹太血统近亲家庭的 3 名男性患有具有 MEHMO 特征的 X染色体连锁综合征智力障碍。他们从婴儿期起就出现精神运动发育迟缓、小头畸形（-3.8至-4.8）、身材矮小、共济失调步态、下肢痉挛伴反射亢进以及跟腱缩短。畸形的面部特征包括鼻尖扁平宽阔、颞部狭窄、长脸长下巴、大耳朵、长人中、张嘴和宽牙距。脑部影像显示胼胝体变薄，脑室扩大。两兄弟患有生长激素缺乏症。每位患者都有独特的附加特征，其中一名患者患有唇裂和腭裂，第二名患者患有癫痫，第三名患者患有性腺功能减退和肥胖。一名男孩有行为异常，包括攻击性、撞头和注意力缺陷多动障碍。家族中女性携带者不受影响。

穆尔特加特等人（2016）报道了 2 个十几岁的同父异母兄弟，他们的父母都是无关的比利时人，患有 X染色体连锁综合征，严重智力低下。他们从出生起就表现出全身发育迟缓、轴向肌张力低下和痉挛性四肢瘫痪。每个人的整体生长也很差，进行性小头畸形（高达-8.5 SD），并且言语能力差或缺失。他们要么无法行走，要么只能借助帮助行走。畸形特征包括斜视和大耳朵。其他特征包括生长激素缺乏、青春期延迟、性腺功能减退以及胰腺功能障碍的证据，包括低血糖和胰腺炎。脑成像显示白质减少，胼胝体变薄。一名患者在 9 个月大时出现癫痫发作，并具有自闭症特征；另一名患者没有癫痫发作或自闭症。一名患者在 17 岁时死于严重呼吸系统疾病和多器官衰竭。西班牙裔第二个家庭的一名男婴生长发育不良、小头畸形、小下颌、小阴茎和全身性张力亢进，没有视觉接触。他出生后不久就出现低血糖。他患有严重的整体发育迟缓，并且从未实现过头部控制。他在 10 个月大时出现癫痫发作，并在 12 个月大时死亡。据报道，另外三名男性家庭成员也有类似的早逝表型。

斯科普科娃等人（2017）描述了另外 3 名 MEHMO 患者：2 名男孩，年龄分别为 1.5 岁和 5 ，来自斯洛伐克非近亲结婚家庭；以及一名 5 岁男孩，来自北欧血统的美国非近亲结婚家庭。两名斯洛伐克男孩均患有严重智力障碍、小头畸形、难以治疗的癫痫发作、性腺功能减退、生殖器功能减退和中心性肥胖。两人均在 10 个月大时患上糖尿病。两人都无法控制头部，没有任何社交互动，也无法做出任何随意的动作。脑成像显示髓鞘形成延迟。另一个孩子患有小头畸形、尿道下裂和隐睾、发育迟缓和肥胖。他没有癫痫发作，脑电图也正常。

临床变异性

格雷戈里等人（2019）报道了来自非近亲欧洲白人血统的 3 名男孩、2 名同卵双胞胎及其堂兄弟，他们患有垂体功能低下，伴有葡萄糖失调和 EIF2S3 基因突变。这些男孩出现严重的反复性低血糖和身材矮小，并伴有 GH（139250）和 TSH（见 188540）缺乏。他们的胰腺表型表现出一种不寻常的葡萄糖失调形式，在高胰岛素性低血糖和餐后高血糖之间波动。皮质醇和催乳素水平正常。尽管这对双胞胎在童年早期就有小阴茎，其中一个也有小的未降睾丸，并在 2 岁时自发下降，但两人都自发地进入了青春期。这对双胞胎在 2 岁时出现低血糖癫痫发作。MRI 显示所有 3 名男孩都有不同程度的白质缺失，垂体前叶较小，垂体后叶和柄正常；表弟还表现出胼胝体发育不全和心室不对称。3 名婴儿均存在喂养困难和发育迟缓，并被诊断为肠淋巴结节增生伴嗜酸性粒细胞浸润。表弟还表现出完全肺静脉回流异常，并经历了严重的胃食管反流，需要手术修复。没有一个男孩患有小头畸形或严重智力障碍；所有人都上了主流学校，其中 15 岁的双胞胎得到了一些支持，并为他们 9 岁的表弟提供了一对一的支持。两位母亲都经历过继发性闭经；这对双胞胎的母亲在 16 岁时就停止了月经，需要补充雌激素，MRI 检查显示结果正常。

异质性

德洛齐尔-布兰切特等人（1999）认为 Steinmuller 等人描述的疾病（1998）与 DeLozier-Blanchet 等人报道的疾病相同（1989）。然而，斯科普科娃等人（2017）排除了 DeLozier-Blanchet 等人报道的家族中 EIF2S3 基因的突变（1989）。

▼ 遗传

Borck 等人报告的 MEHMO 在家庭中的遗传模式（2012）与X染色体连锁隐性遗传一致。

▼ 测绘

通过 MEHMO、Steinmuller 等人在大型 3 代家族中进行单倍型和 2 点连锁分析（1998）将疾病位点指定为 Xp22.13-p21.1，位于 CYBB（300481）和 DXS365 两侧的区域。

▼ 分子遗传学

Borck 等人在摩洛哥犹太血统近亲家庭的 3 名男性中发现了 X染色体连锁综合征性智力低下，并具有 MEHMO 的特征（2012）在 EIF2S3 基因中发现了一个半合子错义突变（I222T; 300161.0001）。通过连锁分析和外显子组测序相结合发现的突变与该家族中的疾病分离。女性携带者不受影响。酵母和人类细胞中的体外功能表达测定表明，该突变损害了与EIF2B的结合（参见例如EIF2B1，606686）并破坏了EIF2复合物的形成，导致了极化起始的缺陷。

Moortgat 等人在患有 X染色体连锁智力低下综合征的 2 个不相关家庭的受影响成员中（2016）在 EIF2S3 基因中发现了 2 种不同的半合子突变：错义突变（I259M; 300161.0002），导致表型稍微不那么严重；移码突变（300161.0003），导致更严重的表型，导致婴儿期死亡。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

在 4 个患有 MEHMO 家庭的受影响成员中，包括 Steinmuller 等人报告的原始家庭（1998），斯科普科娃等人（2017）鉴定了 EIF2S3 基因的突变：3 个家族中存在移码突变（300161.0004），1 名患有较轻综合征的患者存在错义突变（S108R；300161.0005）。

Gregory 等人在患有垂体功能低下并伴有葡萄糖失调的同卵男性双胞胎及其表兄弟中（2019）对 X 染色体进行了测序，并鉴定了 EIF2S3 基因中错义突变的半合性（P432S; 300161.0006）。这种突变遗传自她们的杂合母亲（她们是姐妹），并且也存在于外祖母身上。在公共变体数据库中没有发现它。在 103 名患有各种先天性垂体功能减退症表型（MRI 上有或没有中线结构性脑缺陷）的患者中筛查 EIF2S3 变异，没有产生任何进一步的致病变异。然而，作者指出，该队列中没有一个患者出现与这 3 个男孩类似的葡萄糖失调症状。酵母检测表明，P432S 变异会在一定程度上损害 eIF2 功能，并可能通过改变起始位点选择的保真度而导致疾病。作者认为，先前报道的 MEHMO 患者中未经治疗的低血糖可能导致癫痫发作和在这些患者中观察到的更严重的神经功能障碍。

▼ 动物模型

穆尔特加特等人（2016）发现斑马鱼中 eif2s3 的吗啡啉敲除会导致形态缺陷，包括与野生型相比，斑马鱼的形态缺陷更短、尾巴弯曲、头部更小、眼睛更小。变形者还表现出运动能力低下。