内质网氨基肽酶 2； ERAP2

白细胞衍生的精氨酸氨基肽酶；LRAP

HGNC 批准的基因符号：ERAP2

细胞遗传学定位：5q15 基因组坐标（GRCh38）：5:96,875,939-96,919,716（来自 NCBI）

▼ 说明

氨肽酶水解蛋白质或肽底物的 N 末端氨基酸。主要组织相容性复合物（MHC） I 类分子依靠氨肽酶，如 ERAP1（606832）和 LRAP，在细胞质中被三肽基肽酶 II（TPP2; 190470）切割后，修剪内质网（ER）中抗原肽的前体（Tanioka 等）等，2003）。

▼ 克隆与表达

Tanioka 等人通过搜索数据库中 ALAP（ERAP1）和 PLAP（LNPEP; 151300）的同源物，然后筛选白细胞 cDNA 文库（2003）分离出编码全长和截短形式 LRAP 的 cDNA。推导的全长蛋白质含有960个氨基酸，计算分子量为123 kD。它与 PLAP 和 ERAP1 分别具有 43% 和 49% 的同一性，并包含疏水性 N 末端区域、锌金属肽酶（M1）基序和 9 个潜在的 N-糖基化位点。截短形式 LRAP（s）包含 532 个氨基酸。使用全长 LRAP cDNA 作为探针的 Northern 印迹分析检测到 6.7 kb 转录物的普遍表达，在脾脏和白细胞中表达相对较高。纯化的重组 LRAP 的 SDS-PAGE 显示出一条 115 kD 的单条带。免疫细胞化学和蛋白质印迹分析显示 LRAP 呈网状核周染色模式，表明可溶性蛋白定位于 ER，C 末端位于 ER 腔内。

▼ 基因功能

谷冈等人（2003）发现全长 LRAP，而不是 LRAP，主要在碱性 N 末端氨基酸处具有氨肽酶活性。与 MHC I 类介导的抗原呈递途径的其他组成部分一样，IFNG（147570）在许多细胞类型中增强了 LRAP mRNA 和蛋白质表达。LRAP 的免疫耗竭消除了 ER 中大部分（但不是全部）氨肽酶活性。谷冈等人（2003）得出结论，LRAP 是 M1 氨肽酶催产素酶亚家族中的一种抗原修饰肽。

Saveanu 等人使用分级的 ER 含量来测试氨肽酶活性（2005）发现 ERAP1 和 ERAP2（LRAP）共纯化。共聚焦显微镜证实 ERAP1 和 ERAP2 在 ER 中共定位。免疫沉淀实验表明ERAP1和ERAP2形成异二聚体。酶分析表明ERAP2优先水解碱性残基arg和lys，而ERAP1作用于leu。产生最小九聚体表位后不再继续修剪。萨瓦努等人（2005）得出结论，ERAP1 和 ERAP2 在具有 9 个或更多残基的肽上以互补的方式发挥作用。

▼ 基因结构

谷冈等人（2005）确定 LRAP 基因跨度为 45 kb，包含 19 个外显子，大小范围从 28 bp（外显子 1）到 697 bp（外显子 2）。该基因的整体结构与PLAP和ALAP的结构相似。外显子 10 和 15 的不同使用导致 2 个 mRNA 编码相同的截短蛋白质。启动子分析显示没有 TATA 或 CCAAT 框。然而，LRAP 具有许多转录因子的结合基序，包括 IRF-E 位点和 ETS 位点，这两个位点都参与控制 IFNG 诱导能力。

▼ 测绘

萨瓦努等人（2005）指出 ERAP2、ERAP1 和 PLAP 基因位于染色体 5q21 上的 200 kb 片段内。在小鼠中，Erap1 基因对应到染色体 13，Plap 基因对应到染色体 17，并且 Erap2 基因缺失。萨瓦努等人（2005）提示 Erap2 可能因重组事件而丢失，或者人类 ERAP2 可能是 ERAP1 重复的结果。

谷冈等人（2005）指出 ERAP2、ERAP1 和 PLAP 基因对应到染色体 5q15，位于 versican（CSPG2; 118661）和 calpastatin（CAST; 114090）基因之间。

▼ 分子遗传学

卡利亚尼等人（2010）对 3 个 HapMap 群体中 ERAP1 和 ERAP2 的 2 个基因区域进行了重新测序。ERAP1 和 ERAP2 单倍型的谱系被分为两个具有深合并时间的主要分支。对意大利 HIV-1 人群（参见 609423）暴露的血清阴性（ESN）个体和大量意大利人中的 lys528-to-arg（ERAP1 中的 rs30187）和 asn392-to-lys（ERAP2 中的 rs2549782）变体进行分析对照表明 rs2549782 在 ESN 个体中显着偏离 Hardy-Weinberg 平衡，但在对照中则不然。rs2549782 的基因型分布在 2 个队列中存在显着差异（p = 0.004），主要是由于 ESN 样本中 lys/lys 基因型过多所致（隐性模型的 p 值：0.00097）。作者得出结论，ERAP1 和 ERAP2 的遗传多样性通过平衡选择得以维持，ERAP2 的变异可能通过向 CD8+ T 细胞呈递独特的肽库来赋予对 HIV-1 感染的抵抗力。