SHPRINTZEN-GOLDBERG 颅缝早闭综合征; SGS

颅缝早闭伴蛛网膜指症和腹疝
Marfanoid 疾病伴颅缝早闭，I 型
Marfanoid 颅缝早闭综合征

有证据表明 Shprintzen-Goldberg 颅缝早闭综合征（SGS） 是由染色体 1p36 上的 SKI 基因（164780） 杂合突变引起的。

▼ 说明

Shprintzen-Goldberg 综合征是一种包括颅缝早闭、马凡样习性以及骨骼、神经、心血管和结缔组织异常的疾病。似乎有一个特征性的面貌，包括距离过远、下斜的睑裂、高弓形腭、小颌和低位后旋转耳朵。其他常见的症状包括肌张力低下、发育迟缓、腹股沟疝或脐疝；最常见的骨骼表现是蜘蛛指畸形、胸肌畸形、弯曲指畸形、脊柱侧弯和关节过度活动（Robinson 等人的总结，2005 年）。

SGS 与马凡综合征（MFS; 154700） 和 Loeys-Dietz 综合征（LDS; 参见 609192） 之间存在相当大的表型重叠：SGS 几乎包括 MFS 和 LDS 的所有颅面、骨骼、皮肤和心血管表现，另外还有精神发育迟滞和严重骨骼肌肌张力低下的发现（Doyle 等人总结，2012）。

▼ 临床特征

Shprintzen 和 Goldberg（1982） 在 2 个不相关的男孩中描述了一种“新”的颅缝早闭综合征，伴有严重的眼球突出、上颌骨和下颌骨发育不全、腭架软组织肥大、耳朵位置低且耳廓柔软、多发性腹部疝气、蜘蛛指和弯曲指。功能障碍包括婴儿肌张力低下、发育迟缓、智力低下和阻塞性呼吸暂停。腭架上明显的软组织形成了上颚的“假左”。其中一名男孩患有鸡胸，另一名男孩患有漏斗胸。

戈尔林等人（1990） 讨论了 Shprintzen-Goldberg 综合征（SGS） 和相关综合征。

阿德斯等人（1995） 根据 4 名受影响的女孩描述了 Shprintzen-Goldberg 综合征的明显骨骼异常。其中三例显示长骨弯曲（随着时间的推移，进展程度不同）、干骺端张开、大的前囟门在生命的第二年至第四年持续通畅、13 对肋骨、明显的脊椎异常，新生儿不存在，但在生命的第二年进化，并且进行性骨质减少。4 例均存在交通性脑积水。图中展示了蜘蛛指和耳轮的上折，让人想起先天性挛缩性蜘蛛指（121050）。其中两名患者为同卵双胞胎女孩，另一名姐妹为病例4。除该家庭外，所有已知病例均为散发病例。这 3 名同胞是非近亲结婚的产物，之前没有记载过父母近亲结婚的情况。阿德斯等人（1995） 得出结论，SGS 可能是一种全身性结缔组织发育不良。萨尔等人（1995） 报道了另一位患有颅缝早闭和 marfanoid 表型的女性患者。这种疾病是在产前通过三叶草头骨的存在而被发现的。她还患有后鼻孔闭锁和狭窄。Ades 等人报告的一名患者（1995） 患有肠旋转不良和肛门前置。沙阿等人（1996） 报道了一名印度患者，患有马凡综合征（主动脉根部扩张和寰枢椎脱位）以及冠状和矢状颅骨缝合融合。

哈塞德等人（1997） 描述了一名患有 Shprintzen-Goldberg 综合征的男孩，大概是第 12 个被报告的患者。除了 SGS 患者常见的异常外，该患者还存在颅骨不对称、肌张力减退、骨质减少和脑积水。

格雷利等人（1998） 提出了 4 名新的 SGS 患者，并回顾了 Shprintzen 和 Goldberg（1982） 原始报告中的 1 名患者。他们的结论是，放射学检查对于区分 SGS 与其他颅缝早闭和马凡样习性综合征特别有帮助。仅在 Shprintzen-Goldberg 综合征患者中发现第一和第二颈椎异常、脑积水、侧脑室扩张和 Chiari-I 型大脑畸形。照片中显示了漏斗胸和引人注目的蜘蛛指。

Stoll（2002） 报告了对 SGS 患者 24 年的随访。畸形特征在婴儿期就被发现，并随着时间的推移变得更加明显。这些包括短头畸形、后旋下垂的耳朵、浅眼眶、距距过远、面中部发育不全、腭窄、矢状缝骨性、蜘蛛指畸形、弯曲指畸形、漏斗胸、脊柱侧弯、双侧腹股沟和小腿疝气、皮肤脆弱和皮下脂肪缺乏。漏斗胸很严重，脊柱侧弯在青春期更加严重。足部畸形包括拇内翻、跖趾脱位、锤状趾和跗跖骨脱位。还存在双侧桡骨头脱位。近视已经存在并随着时间的推移而恶化。最初身高和体重有所下降，但最终成年身高正常。青春期被推迟了。尽管最初出现精神运动性发育迟缓，但患者并未出现精神发育迟滞。编码fibrillin-1的基因未发现突变。

洛伊斯等人（2005） 将他们的 Loeys-Dietz 综合征系列病例的临床特征与 Greally 等人提出的 SGS 的临床特征进行了比较（1998） 和马凡综合征。100% 的 LDS 病例中存在腭裂/双裂悬雍垂，MFS 患者中无一例存在，15 例 SGS 病例中只有 1 例存在。16 例 LDS 病例中有 16 例存在主动脉根部动脉瘤，15 例 SGS 病例中有 2 例存在主动脉根部动脉瘤。11 例 LDS 病例中有 11 例存在动脉迂曲，且与其他 2 例病症无关。13 名 LDS 患者中有 8 名出现蓝色巩膜，并且与其他 2 种情况无关。16 例 LDS 病例中均未出现晶状体异位。LDS 病例中分别有 54% 和 31% 存在动脉导管未闭和房间隔缺损，但与其他 2 种情况无关。

罗宾逊等人（2005） 报道了 13 名不相关的患者和 1 名同胞进行 SGS，并将他们的临床结果与 23 名先前报道的个体的临床结果进行了比较。他们认为，存在一种特征性的面部外观，超过三分之二的人具有距离过远、下斜睑裂、上颚高拱、小颌畸形以及明显位置低且向后旋转的耳朵。

相关疾病 SGS 和弗隆综合征（LDS；参见 609192）的特点是马凡样习性和颅缝早闭。Megarbane 和 Hokayem（1998） 建议将具有 marfanoid 习惯的颅缝早闭分为 2 种类型：1 型，伴有智力低下（SGS）；2 型，具有正常智力和主动脉根异常（Furlong 综合征）。

阿德斯等人（2006） 对 Greally 等人的一名患者的 SGS 诊断提出质疑（1998） 和 Stoll 的病人（2002）。

▼ 分子遗传学

多伊尔等人（2012） 对一名患有 Shprintzen-Goldberg 综合征的女性及其未受影响的父母进行了全外显子组测序，仅发现了 1 个变异，即 SKI 基因中的从头杂合错义突变（G116E; 164780.0001）。未受影响的父母或 SNP 数据库中不存在该突变。随后对另外 11 例散发性 SGS 病例进行 SKI 测序，结果显示其中 9 例患者存在杂合变异，包括 7 个错义突变和 9 bp 缺失（例如，参见 164780.0002-164780.0005）。在 SNP 数据库中或在可获得父母 DNA 的 5 例未受影响的父母中均未发现突变。所有10名突变阳性患者均存在骨骼肌肌张力低下和发育迟缓；10 例中，8 例同时出现主动脉根部扩张，1 例出现动脉迂曲，2 例出现脾动脉瘤，其中 1 例患者出现自发破裂。多伊尔等人（2012） 指出，尽管 Loeys-Dietz 综合征和 SGS 之间的表型几乎完全重叠，但 SGS 中的动脉瘤表型渗透性较差、弥散性较差（通常仅限于主动脉根部），并且比 LDS 中的动脉瘤表型更不严重。与对照细胞相比，突变阳性 SGS 患者培养的真皮成纤维细胞显示 TGF-β（TGFB1；190180）信号级联激活增强，TGF-β 反应基因表达更高。多伊尔等人（2012） 得出的结论是，TBF-β 信号传导增强是 SGS 的潜在机制，并且高信号传导导致主动脉瘤的多种综合征表现。

19 名具有 SGS 特征的患者中，有 18 名患者的 FBN1（134797）、TGFBR1（190181） 和 TGFBR2（190182） 基因突变呈阴性，其中 1 个家族中有 3 代以上的 5 名受影响个体，另一个家族中有 3 名成员。 Carmignac 等人的同胞受到了影响（2012）鉴定了SKI基因中2个不同的框内缺失和10个错义突变的杂合性（参见例如164780.0002、164780.0004、164780.0005和164780.0007-164780.0010）。在 11 名患有其他马凡样颅缝早闭综合征的患者队列中未发现 SKI 突变。卡米尼亚克等人（2012） 指出，18 名 SKI 突变患者中有 3 名患有主动脉扩张，其中 1 名还存在椎基底动脉和颈内动脉迂曲以及肺动脉根部扩张，进一步强调了 SGS 和 LDS 之间的重叠；然而，所有携带 SKI 突变的患者都有智力障碍，这支持了他们是不同综合征的假设。

Sood 等人在患有马凡综合征（154700） 且同时具有 Shprintzen-Goldberg 综合征特征（包括颅缝早闭和智力低下）的患者中（1996） 和 Kosaki 等人（2006） 鉴定了 FBN1 基因的杂合突变（134797.0022 和 134797.0045）。多伊尔等人（2012） 指出，两个已识别的突变都位于原纤维蛋白的同一个 EGF 样结构域中，这一点可能很重要。

谢珀斯等人（2015） 分析了 19 名临床疑似 SGS 患者的 SKI 基因，并在 11 名患者中鉴定出 8 个复发突变和 3 个新突变（参见，例如 164780.0002-164780.0004、164780.0007；164780.0010）。作者表示，他们的发现与之前报道的数据相结合，清楚地显示了 SKI 基因中的突变热点，33 名不相关的患者中有 24 名（73%）在 5 个残基（从 ser31 到 pro35）的范围内发生突变。谢珀斯等人（2015） 指出，与 Doyle 等人报道的 SGS 患者相反（2012），他们的系列研究中只有 2 名患者出现主动脉根部扩张。

▼ 动物模型

多伊尔等人（2012） 通过基于吗啉基的敲低哺乳动物 SKI 的 2 个旁系同源物（skia 和skib）生成了斑马鱼，并观察到具有明显颅面软骨缺陷的突变胚胎，包括缩短且平坦的梅克尔软骨、腭方长度不规则、角海藻缩短和耗尽角鳃弓。这些缺陷在幼鱼中表现为上颌发育不全、筛板畸形、小颌畸形和小头畸形，并且经常伴有眼距过远和脊柱畸形。此外，skia-和skib-morphant胚胎表现出严重的心脏异常，其特征是心脏循环部分至完全衰竭和流出道畸形。多伊尔等人（2012） 指出，与 Ski-null 小鼠相比，斑马鱼变形体更接近地再现了人类 SGS 颅面表型。