高 IgM 免疫缺陷，2 型； HIGM2

高 IgM 综合征 2

常染色体隐性遗传性免疫缺陷伴高 IgM 2 型（HIGM2） 是由染色体 12p13 上编码激活诱导胞苷脱氨酶（AICDA; 605257） 的基因纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

2 型高 IgM 综合征（HIGM2） 是一种罕见的免疫缺陷，其特征是血清 IgM 水平正常或升高，但缺乏 IgG、IgA 和 IgE，导致对细菌感染的高度易感性。

有关高 IgM 免疫缺陷遗传异质性的讨论，请参阅 HIGM1（308230）。

▼ 临床特征

莱维等人（2000） 描述了来自 12 个无关家庭的 18 名患者，他们被诊断为高 IgM 综合征，其定义是血清 IgG 和 IgA 水平显着降低，而血清 IgM 水平正常或升高。所有患者均在儿童时期出现复发性细菌性呼吸道和胃肠道感染。此外，其中13名患者表现出淋巴组织增生。所有患者均无机会性感染史。这一特征与 HIGM1 或 HIGM3 患者（606843） 形成鲜明对比，后者经常出现机会性感染。莱维等人（2000）表明HIGM2有3个主要异常特征：缺乏免疫球蛋白类别转换重组（CSR）、缺乏免疫球蛋白体细胞高突变以及由巨大生发中心的存在引起的淋巴结增生。

▼ 遗传

HIGM2 遵循常染色体隐性遗传（Callard 等，1994；Conley 等，1994）。

▼ 发病机制

在 HIGM2 患者中，CD40 和 CD40LG 基因序列和膜分子表达正常（Durandy 等，1997）。与来自 CD40LG 缺陷的 HIGM1 患者（308230） 的 B 细胞相比，来自 HIGM2 患者的 B 细胞在 CD40 激动剂存在的情况下不会在体外发生 Ig 类别转换重组。来自 HIGM2 患者的单核细胞和树突状细胞的 CD40 激动剂激活始终可检测到（Revy 等人，1998），强烈表明内在缺陷起源于 B 细胞，无论是在 B 细胞特异性 CD40 触发事件中还是在 CSR 中机制本身。由于细胞介导的免疫完好无损，因此不会发生机会性感染。莱维等人（2000）表明，HIGM2 中的淋巴样增生（HIGM1 和 HIGM3 中不存在）是在没有成功的 Ig 体细胞突变的情况下，抗原导致 B 细胞持续增殖的结果。

▼ 分子遗传学

为了确定 HIGM2 的遗传基础，Revy 等人（2000） 使用多态性微卫星标记在受影响的近亲家族中进行了全基因组易感位点搜索，并证明了与 12p13 的强连锁。由于 AICDA 也对应到 12p13，作者研究了 AICDA 基因缺陷是否会导致 HIGM2。莱维等人（2000）在来自12个家族的18名HIGM2患者中鉴定出纯合或复合杂合状态的AICDA基因中的10个孤立突变（参见例如605257.0001-605257.0009）。

▼ 动物模型

达尔伯格等人（2014） 鉴定了一种不能在体外和体内诱导 Ig 类别转换的小鼠系。小鼠以隐性方式遗传了 IgG 血清滴度，这是由于 Aicda 基因中自发的 G 到 A 转变，导致 arg112 到 his（R112H） 取代。野生型 Aicda 的表达恢复了这些突变小鼠的类别转换。在没有抗原攻击的情况下，该突变纯合的小鼠具有外周B细胞增生和较大的生发中心。绵羊红细胞免疫导致突变型小鼠（而非野生型小鼠）无法产生 IgG1。达尔伯格等人（2014） 指出 R112H 突变小鼠的表型重现了 AICDA 点突变产生的人类 HIGM2。他们提出，HIGM2 的 R112H 小鼠模型可能是比基因删除策略更精确、更强大的工具。