抗凝血酶 III 缺乏； AT3D

抗凝血酶 III 缺乏导致的血栓形成倾向；THPH7

对血栓形成倾向的易感性可能是由染色体 1q25 上编码抗凝血酶 III（AT3; 107300）的 SERPINC1 基因的变异赋予的。

▼ 说明

抗凝血酶 III 缺乏是静脉血栓栓塞性疾病的主要危险因素。根据受影响个体血浆中的 AT-III 抗原水平，已经定义了两类 AT-III 缺乏症。大多数 AT-III 缺陷家族属于 I 型（经典）缺陷组，并具有数量异常表型，其中抗原和肝素辅因子水平均降低至正常值的 50% 左右。AT-III 缺陷的第二类被称为 II 型（功能性）缺陷。这些家族中受影响的个体会产生功能失调的 AT-III 分子；它们的肝素辅因子活性水平降低（约为正常值的 50%），但 AT-III 抗原水平通常正常或接近正常（Bock 和 Prochownik 总结，1987）。

抗凝血酶 III 缺乏症已进一步分类为 2 类。I 型（低功能和免疫性抗凝血酶）已细分为 Ia 亚型（正常抗凝血酶水平降低）和 Ib 型（抗凝血酶水平降低且存在低水平变异体）。II型（功能低下但免疫学抗凝血酶正常）已细分为IIa亚型（影响AT3反应位点和肝素结合位点的功能异常）；IIb 亚型（仅限于反应位点的功能异常）；和亚型 IIc（功能异常仅限于肝素结合位点）（Lane 等人总结，1992）。

▼ 临床特征

Egeberg（1965）描述了一个谱系，其中 3 代人都患有严重的血栓性静脉炎和其他与抗凝血酶 III 水平约为正常水平一半相关的血栓性疾病。他认为抗凝血酶III可能与肝素辅因子相同。Penick（1969）以及 Nesje 和 Kordt（1970）也报道了患有严重静脉闭塞性疾病和令人印象深刻的家族史的个体患者存在抗凝血酶缺乏症。

马尔奇尼亚克等人（1974）描述了来自肯塔基州东部的一个大家族，他们有复发性静脉血栓和肺栓塞的广泛病史。3代中有9人的抗凝血酶III水平较低（正常值的26%至49%）。另外五人被怀疑患有生化缺陷。注意到男性之间的遗传。他们得出的结论是，抗凝血酶 III 是肝素发挥其抗凝作用的唯一血液成分。

Tullis 和 Watanabe（1978）描述了第七个报告的家族，并提出家族性高凝状态可能是由于（至少在某些情况下）血小板抗凝血酶缺乏（血清缺乏代表继发性缺陷）。

Sas 等人描述了 CRM+ 形式的抗凝血酶 III 缺乏症（1980）。肝素不仅需要AT-III来发挥抗凝作用，而且还可以提高AT-III的周转率。当静脉注射肝素时，正常人和 AT-III 缺乏症患者的血浆 AT-III 水平都会降低。对于 AT-III 缺乏症患者，尽管接受肝素治疗，该效应仍可能导致血栓复发。

Nelson 等人讨论了 AT-III 缺陷女性妊娠的许多特殊问题（1985）。

威尔逊等人（1987）发现123名急性肠系膜梗死患者中有16名（13%）患有肠系膜静脉血栓。其中，6 名患者可进行抗凝血酶 III 缺乏症研究；3.发现缺陷。

艾阿赫等人（1987）描述了一个具有 AT-III 变异形式（107300.0012）的家族，该家族显然与静脉血栓形成发生率增加无关。

约翰逊等人（1990）描述了两姐妹，她们分别在 27 岁和 40 岁患有严重的外周和中枢神经系统动脉血栓性疾病。吸烟是唯一明显的额外危险因素。

罗森达尔等人（1991）没有发现来自 10 个家庭的 171 名被证明缺乏 AT-III 或有 50% 的可能性受到影响的个体死亡率过高的证据。因此，他们建议不建议对 AT-III 缺陷患者采取预防性抗凝治疗。

米切尔等人（1991）提出，AT-III 缺陷儿童发生血栓栓塞并发症的风险较低，部分原因可能是儿童时期 α-2-巨球蛋白（A2M; 103950）水平升高的保护作用。

海杰布尔等人（1990）研究了 277 名经静脉造影证明患有急性深静脉血栓的连续门诊患者中抗凝血酶 III、蛋白 C、蛋白 S 和纤溶酶原单独缺乏的患病率，并与 138 名年龄匹配和性别匹配的无深静脉血栓的对照患者进行比较。他们发现 23 名患者（8.3%）缺乏其中一种蛋白质，而对照组的这一比例为 2.2%。复发性、家族性或青少年深静脉血栓形成患者中存在孤立蛋白质缺乏的阳性预测值为 9分别为 %、16% 和 12%。海杰布尔等人（1990）得出的结论是，大多数门诊患者的急性静脉血栓形成不能用凝血抑制和纤溶蛋白异常来解释，并且来自有关复发性或家族性静脉血栓形成或早期发病的病史的信息对于识别患有以下疾病的患者没有用处：蛋白质缺乏。

帕宾格等人（1994）发现，与未服用口服避孕药的 AT3 缺陷女性相比，服用口服避孕药的 AT3 缺陷女性发生血栓的可能性显着更高。在蛋白C和蛋白S缺乏的患者中，避孕组和非避孕组之间没有显着差异。帕宾格等人（1994）建议这些女性应严格避免使用所有避孕药具，并且在开始避孕之前，对已知 AT3 缺陷患者的女性亲属应强制进行 AT3 测量。

▼ 测绘

洛夫里恩等人（1978）在染色体 1 上发现 AT3 缺陷与 Duffy 血型（FY; 110700）之间的联系（男性重组分数为 0.1，女性重组分数为 0.3，lod 得分为 1.2）。毕晓普等人（1978）提供了与达菲联系的确凿数据。通过与 Duffy 血型基因座的连锁，抗凝血酶 III 缺陷暂时归属于染色体 1（Bishop 等，1982；Winter 等，1982）。对于 AT3 缺陷和 FY 的联系，Winter 等人（1982）发现重组分数约为 0.1 时组合最大对数值为 4.2。两名 1q 缺失的患者的抗凝血酶 III 水平为正常水平的一半，表明 AT3 基因座位于 1q22-q25 条带中。

▼ 遗传

格伦迪等人（1991）指出，虽然 AT-III 缺陷通常遵循常染色体显性遗传模式，但少数肝素结合缺陷的患者已被证明是 arg47 残基损伤的纯合子（参见 107300.0003、107300.0015）。

▼ 分子遗传学

在 Egeberg（1965）、Hultin 等人报道的第一个因 AT-III 缺陷而患有血栓形成倾向的家庭中（1988）发现了 AT3 基因的突变（107300.0001）。奥斯陆 AT-III 患者的 AT-III 蛋白在免疫学和功能测定中均降低。

博格等人（1988）鉴定了一种新的 AT-III 变体，该变体显示出肝素结合缺陷（107300.0016）。该突变与血栓形成倾向无关。AT-III 的这种突变形式和显示肝素结合缺陷的其他突变形式（例如，107300.0003 和 107300.0015）表明精氨酸-47 是抗凝血酶中的主要肝素结合位点。博格等人（1990）研究了降低肝素亲和力的基础。

Koide 等人在患有复发性血栓性静脉炎和 AT-III 缺乏症的患者中（1984）鉴定了 AT3 基因（107300.0003）中 arg47 到 cys 突变的纯合性。该突变杂合的家庭成员没有症状。

在一名患有复发性静脉血栓栓塞的患者中，Aiach 等人（1988）在 AT3 基因中发现了一个反应位点变异（107300.0018）。该突变导致丝氨酸蛋白酶抑制缺陷。

▼ 群体遗传学

Rosenberg（1975）将 AT-III 缺乏症的患病率确定为每 2,000 人中就有 1 人患有 AT-III 缺陷，住院患者中复发或广泛血栓形成的频率为 2% 至 3%。

哈珀等人（1991）得出结论，在 40 岁之前出现静脉血栓的患者中，抗凝血酶缺乏症的发生率约为 5%。所有此类患者中约 2% 患有 AT-III 功能障碍变异。

Tait 等人通过敏感的肝素辅因子检测对 4,000 多名苏格兰献血者进行了调查（1991）发现遗传性 AT-III 缺陷的发生率为 350 名捐献者中就有 1 人，其中大多数没有临床症状。

Perry 和 Carrell（1996）估计 AT-III 缺陷在普通人群中的患病率为 1:630，并且在 3% 至 5% 的血栓性疾病患者中发现。