夏科-玛丽-图斯病，轴突，2R 型；CMT2R

腓骨肌萎缩症神经病，2R 型
Charcot-Mari-Tooth 病，轴突，常染色体隐性遗传，2R 型

有证据表明轴突腓骨肌萎缩症 2R 型（CMT2R）是由染色体 4q 上 TRIM2 基因（614141）纯合或复合杂合突变引起的。

有关轴突 CMT 的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 CMT2A1（118210）。

▼ 临床特征

Ylikallio et al.（2013）报道了一名患有早发性轴突周围神经病变的18岁芬兰女孩。她 1 岁时孤立行走的运动发育轻度延迟。4岁时检查显示全身肌张力低下、体形瘦弱、肌肉质量小、手脚小肌肉萎缩以及反射消失。她走路的步态很宽，不能用脚跟走路。电生理学研究显示上肢和下肢多发性神经病，运动神经传导速度降低，感觉和运动幅度降低。她还患有高弓足。腓肠神经活检显示有髓纤维减少和非特异性轴突变性；电子显微镜研究显示轴突内有神经丝积累。她没有脑神经受累，18 岁时仍保持活跃且认知正常。

Pehlivan et al.（2015）报道了一名近亲出生的土耳其男孩，在婴儿早期就出现了CMT2R。他在 15 天大时就被发现患有气管软化症。6 个月大时，他出现与声带麻痹相关的呼吸功能不全，需要进行气管切开术。16个月大时，他出现轴向肌张力减退、肌肉无力、下肢张力增加、膝关节挛缩、锤状趾、马蹄足和高弓足，以及深部腱反射缺失。肌电图显示振幅明显降低，运动神经传导速度降低，与严重的轴突多发性神经病一致。他在 2 岁零 9 个月时因呼吸窘迫去世。

▼ 遗传

Ylikallio et al.（2013）报道的CMT2R家族遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Ylikallio等人（2013）在一名患有常染色体隐性早发型2R型腓骨肌萎缩症的芬兰女孩身上发现了TRIM2基因的复合杂合突变（614141.0001和614141.0002）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。对患者成纤维细胞的研究表明 TRIM2 蛋白显着缺乏，与功能丧失一致。Ylikallio等人（2013）指出神经丝轻链（162280）是TRIM2的泛素化靶标，并认为神经丝的异常轴突积累是该疾病的基础。此外，Trim2缺失小鼠表现出步态共济失调和神经变性，伴有轴突肿胀和神经丝聚集体发育，表明轴突运输受损（Balastik et al., 2008）。在 87 名早发性 CMT 患者的队列中未发现 TRIM2 突变，表明该基因的突变是该疾病的罕见原因。

Pehlivan 等人（2015）在一名近亲结婚的土耳其男孩中发现了一个患有严重早发性 CMT2R 的 TRIM2 基因纯合错义突变（D667A；614141.0003）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。没有对该变体进行功能研究。

▼ 动物模型

Balastik et al.（2008）发现，Trim -/- 小鼠在大约 1.5 月龄之前与野生型和杂合同窝小鼠无法区分，此时它们开始表现出意向性震颤，随后出现步态共济失调。在后期阶段，Trim -/- 小鼠出现自发性全身性癫痫发作。免疫组织化学分析显示，浦肯野细胞从出生后第 50 天左右开始大量逐渐丧失，到 5 个月大时，浦肯野细胞丧失了 85%。小脑深部核团表现出类似的进行性神经变性。半胱天冬酶-3（CASP3; 600636）免疫反应表明浦肯野细胞的损失是由于细胞凋亡所致。4个月大时，Trim -/- 小鼠的视网膜显示内核层、外丛状层和神经节细胞减少，而感光层没有改变。Trim2 -/- 小鼠的神经变性伴随着轴突肿胀和 Nfl 聚集体的发育，表明轴突运输受损。