皮肤松垂，常染色体隐性遗传，IB 型；ARCL1B

常染色体隐性遗传IB型皮肤松弛症是由染色体11q13上的EFEMP2基因（604633）（也称为FBLN4）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

常染色体隐性遗传IB型皮肤松弛症（ARCL1B）的特征是存在严重的全身结缔组织异常，包括肺气肿、心肺功能不全、出生骨折、蜘蛛指畸形和血管脆性。所有症状均涉及弹性纤维形成紊乱（Hoyer 等人，2009 年总结）。

常染色体隐性遗传皮肤松弛症的完整表型描述和遗传异质性讨论，请参见 ARCL1A（219100）。

▼ 临床特征

Ades 等人（1996）报道了 4 名无血缘关系的儿童，即 3 名男孩和 1 名女孩，患有先天性大血管异常，包括单发或多发动脉瘤、主动脉和/或动脉扩张和/或血管迂曲。作者指出，每个孩子都有不同的表型，但所有孩子都有一个共同点，即罕见地发现主动脉和主肺动脉瘤。这些异常的进展在女性患者中非常明显，其具有弥漫性血管不规则和迂曲，涉及腹内、颅内和颅外动脉。她在出生后的头 2 个月内出现气道受压、升主动脉瘤伴近端主动脉弓和无名动脉扩张、肺动脉干超出肺动脉瓣的大量扩张、近端肺动脉狭窄和中度肺动脉瓣关闭不全。2.5个月大时进行主动脉和肺干动脉瘤手术修复后，7个月大时反复发作危及生命的呼吸阻塞，此时她被发现升主动脉和无名动脉瘤大量复发，需要在8个月大时再次手术。39个月大时的电影血管造影显示主动脉弓多余，肺干和近端左右分支显着扩张，腹主动脉轻度迂曲，腹主动脉迂曲和扩张。4.5岁时超声检查显示右侧颈总动脉明显迂曲和轻度梭形扩张，左侧颈总动脉不太明显迂曲。5.5岁时的脑血管造影显示颅内和颅外动脉极度迂曲和扩张。该患者的其他特征包括突出的眼睛、球状鼻尖、突出的前上颌骨、高弓形腭、小颌、全身轻度关节过度活动以及具有正常疤痕的柔软光滑的皮肤。主动脉和肺动脉组织的组织学检查显示弹性纤维明显破坏，间质糖胺聚糖沉积增加，动脉内膜明显增厚。大弹性纤维的数量明显减少，小弹性纤维的分布高度不规则。对该患者的真皮成纤维细胞的分析表明，形成成熟交联的胶原蛋白的比例在正常范围内，交联形成的动力学也是如此。

Baspinar 等人（2005）研究了一名 3 岁男孩，该男孩因常规胸部 X 光检查发现纵隔增宽而被转诊进行评估。男孩面容异常扁平，前额突出，鼻梁凹陷，距离过远，鼻孔狭窄，上颚高拱，漏斗胸，关节中度过度活动。胸部 CT 显示主动脉弓扩张；经胸超声心动图显示升主动脉动脉瘤样扩张，主动脉弓高位，峡部水平扭结。主动脉瓣、Valsalva 窦水平主动脉根部和升主动脉的直径分别为 1.07 cm、2.8 cm 和 4.3 cm。主动脉造影显示主动脉拉长，在主动脉弓和膈水平处有 2 条锐角弯曲。尽管男孩没有症状，但由于存在升主动脉自发破裂的风险，他接受了β受体阻滞剂治疗。Baspinar等人（2005）指出面部畸形和多关节脱位提示Larsen综合征（150250）。

Hucthagowder et al.（2006）描述了一位患有皮肤松弛和严重全身结缔组织异常的患者。该患者是未受影响的伊拉克裔非近亲父母所生的孩子，尽管有羊水过少的报道，但在怀孕36周时，她出生时患有多处骨折，虽然妊娠过程平安无事。9 个月大时的检查显示全身皮肤松弛，皮肤柔软、光滑、透明。其他观察结果包括肌张力低下、肺气肿、全身动脉迂曲、腹股沟和膈疝、关节松弛和漏斗胸。10个月大时进行膈肌折叠术。在手术过程中，观察到动脉和静脉迂曲、肺气肿和过度扩张，以及未固定在后胸的食道。膈肌含有很少的肌肉，主要由胸腹膜组成。2岁时被诊断出主动脉根部动脉瘤。

Dasouki等（2007）报道了一名女婴，她患有明显的蜘蛛指、轻度皮肤松弛和严重的全身血管异常，无法手术且与生活不相容；她于出生第 27 天去世。尸检结果包括双心室肥大和右心室扩张、升主动脉和肺动脉主要分支的动脉瘤性扩张并伴有管壁剥离，以及内动脉层的套叠样伸缩导致肺动脉主要分支的管腔严重狭窄。皮肤、主动脉壁和肺动脉的组织病理学检查显示，所有 3 种组织中的弹性纤维密度均显着降低、断裂和缩短。

Hoyer et al.（2009）报道了第三例因FBLN4突变引起的皮肤松弛症（604633.0004）。患者是一名女婴，父母为伊拉克近亲所生，怀孕时胎儿过度生长，羊水过少，出生后因极度心动过缓而死亡。她表现出皮肤松弛、手足蜘蛛指畸形（第三至第五指挛缩）、足内旋、骶骨脊柱裂、小头畸形和面部畸形。尸检显示肺部塌陷，膈肌发育不良，并且由于血管脆弱而出现颈部软组织出血的迹象。组织学检查显示弹性纤维断裂，主动脉和中央肺血管内层形成囊性空腔。Hoyer et al.（2009）指出，该病例扩展了FBLN4突变的表型谱，包括小头畸形、过度生长和蜘蛛指畸形。

ARCL1B，马皮拉型

Kappanayil 等人（2012）报道了 22 名无关婴儿，他们是来自印度南部喀拉拉邦北部沿海马拉巴尔地区的马皮拉穆斯林群体的成员。其中八名患者有近亲家族史；4个家庭有婴儿死亡史。患者的中位年龄为 1.5 个月，具有其他 ARC1B 患者中常见的主动脉、肺动脉及其分支的典型动脉瘤扩张、伸长、迂曲和狭窄。表型包括皮肤松弛（52%）、人中长红薄（90%）、小颌畸形（43%）、眼距过大（57%）、眼睛突出（43%）、脸颊下垂（43%）、指趾细长（48%），动脉搏动明显（38%）。21 名具有相同突变的纯合子患者中有 17 名发生早期死亡（4 个月或更小）（参见分子遗传学）。9 例峡部发育不全与过早死亡相关。

▼ 分子遗传学

Hucthagowder et al.（2006）描述了一名因EFEMP2基因（FBLN4）错义突变（604633.0001）纯合性引起的皮肤松弛儿童。

Dasouki 等人（2007）在一名患有皮肤松弛、蜘蛛指畸形和严重全身血管异常的患者中鉴定出 FBLN4 基因（分别为 604633.0002 和 604633.0003）中的错义突变和 4 bp 重复的复合杂合性。FBLN5（604580）基因分析未发现突变。作者注意到与 Hucthagowder 等人（2006）描述的患者有重叠的表型相似性。

Hoyer等人（2009）报道的皮肤松弛女婴中，FBLN4基因测序发现外显子7（604633.0004）存在纯合错义突变。

Renard等（2010）对17例皮肤松弛明显但无重大心血管发现的患者进行了FBLN4基因测序，已知这些患者的ELN（130160）和FBLN5基因突变呈阴性，但未检测到FBLN4突变。对第二组 22 名患者进行的分析，这些患者有轻度皮肤受累，但有明显的心血管特征，包括动脉迂曲、狭窄和动脉瘤，并且之前的 SLC2A10（606145）、FBN1（134797）、TGFBR1（190181）突变检测呈阴性。 ）和 TGFBR2（190182）基因，在 3 名患者（604633.0005-604633.0008）中揭示了 FBLN4 基因突变的纯合性或复合杂合性，其中 2 人先前已被描述过（Ades et al., 1996；Baspinar 等，2005）。Renard等（2010）得出结论，隐性FBLN4突变的患者主要以主动脉瘤和动脉迂曲狭窄为特征，并指出这些发现证实了fibulin-4在血管弹性纤维组装中的重要作用。

Kappanayil 等人（2012）在印度南部 Mapila 社区的 22 名婴儿中检测到 21 名 FBLN4 基因外显子 7（604633.0009）的错义突变，其中 21 名具有特征性动脉扩张和迂曲。一名患者是该突变的复合杂合子，且父系等位基因上存在从头错义突变。两种突变均发生在相同的保守钙结合 EGF 结构域中。纯合性对大多数人来说是致命的；21 人中有 17 人死亡，平均年龄为 4 个月。