三糖磷酸异构酶缺乏症；TPID

磷酸丙糖异构酶缺乏症（TPID）是由染色体12p13上的TPI1基因（190450）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

磷酸丙糖异构酶缺乏症（TPID）是一种常染色体隐性多系统疾病，其特征是先天性溶血性贫血和从儿童早期开始的进行性神经肌肉功能障碍。许多患者在儿童时期就死于呼吸衰竭。神经系统综合征多种多样，但通常包括下运动神经元功能障碍，伴有肌张力减退、肌肉无力和萎缩以及反射减退。一些患者可能会表现出其他体征，例如肌张力障碍姿势和/或痉挛。实验室研究表明磷酸二羟丙酮（DHAP）在细胞内积累，特别是在红细胞中（Fermo 等人总结，2010）。

▼ 临床特征

Dacie's II 型非球形细胞溶血性贫血（体外自溶血不能通过添加葡萄糖来纠正）已被发现存在红细胞磷酸丙糖异构酶缺陷（Schneider et al., 1965）。注意到与反复感染（导致一些人死亡）以及以痉挛为特征的进行性神经系统疾病的关联。纯合子在红细胞中显示出正常 TPI 活性的 6%，在白细胞中显示出正常 TPI 活性的 20%。杂合子约占50%。Schneider 等人（1965）提出了“有趣的可能性，即白细胞磷酸三糖异构酶的显着减少在功能上损害了这些细胞的活性。”

Clay等人（1982）报道了一名12岁女孩死于TPI缺乏症。临床上，她出现发育和运动迟缓以及肌肉无力，随后出现小脑功能障碍和痉挛并伴有反射亢进。神经病理学显示下丘脑和小脑皮质的透明细胞体和轴突球体异常，齿状核和橄榄核神经元严重丢失，小脑浦肯野细胞部分丢失（橄榄小脑萎缩）。

Rosa等人（1985）在5个不相关的家系中检测到7个TPI缺陷纯合子。所有患者均表现出出生后不久即出现的溶血性贫血，以及进行性神经肌肉症状。

Poll-The et al.（1985）报道了保加利亚的一对姐妹和兄弟患有 TPI 缺陷。报告发布时，这些患者的年龄分别为 7 岁和 4 ，在婴儿早期出现溶血性贫血，随后在大约 2 岁时开始出现进行性神经肌肉综合征。他们很容易疲劳，肌肉无力，步态逐渐异常，导致几年后失去孤立行走能力。该女孩出现剪刀步态、腿部反射消失、足底伸肌反应，以及全身肌张力减退、肌肉萎缩、意向性震颤和近端肌肉的抽搐。即使有支撑，男孩也无法行走，并表现出上肢无力、手部肌张力障碍、意向性震颤以及近端手臂和腿的异常抽搐。两人的视盘均呈苍白。两名患者的肌电图均提示前角细胞受损。情报得以保留。实验室研究表明 TPI 活性显着降低。

Bellingham等（1989）报道了一个家庭，一名磷酸丙糖异构酶缺乏症的孩子在13个月大时就因早期中枢神经系统退化和心力衰竭而死亡。死亡通常发生在 15 岁之前。

Eber等人（1991）描述了一位8岁的土耳其女孩的这种疾病，她自婴儿期起就患有慢性溶血性贫血、肌病和发育迟缓。酶底物磷酸二羟丙酮（DHAP）浓度升高。他们得出的结论是，TPI 活性低会导致糖酵解途径代谢受阻，从而导致细胞能量供应普遍受损。他们将该变种称为 TPI Hamm，代表孩子住院的城市。加速酶脱酰胺作用是红细胞老化过程中 TPI 正常分解代谢的第一步，是该变体的一个特征，并且显然是造成电泳模式改变的原因。

Hollan等（1993）和Chang等（1993）报道了一个匈牙利家庭，其中2个兄弟患有TPI缺陷。哥哥是一名 23 岁的业余摔跤运动员，患有先天性溶血性贫血，但没有神经系统症状，而他 13 岁的弟弟患有先天性溶血性贫血和多动扭转运动障碍。两者的 TPI 活性都低于 10%，并且红细胞中的 DHAP 水平大大增加。他们的 TPI 具有缓慢的电泳迁移率并且热不稳定。父母和第三个兄弟都是健康的杂合子。哥哥代表了一种独特的表型，因为所有已发表的纯合子从婴儿期或幼儿期起都有严重的神经系统改变，除了一名在 11 个月时死亡的婴儿外，可能太小了，神经系统症状无法被注意到。此外，与受影响的 2 名匈牙利兄弟相比，除了 1 名纯合子外，其他人都在 6 岁之前死亡。

Pekrun等人（1995）报道了一名土耳其近亲父母所生的2岁女孩患有TPI缺陷。她出生后不久就出现溶血性贫血，后来出现神经肌肉问题，包括进行性肌张力低下和反射丧失。她患有反复呼吸道感染并出现呼吸衰竭，需要间歇性机械通气。红细胞中的 TPI 活性降低至正常值的 20% 左右。酶的热稳定性大大降低；由于代谢受阻，生理底物 DHAP 的浓度增加了 20 倍。在第二次怀孕期间，对妊娠 19 周时获得的脐带血样本的检查显示，婴儿是纯合野生型，并且分娩了未受影响的健康新生儿。

Fermo et al.（2010）报道了2名无血缘关系的儿童患有TPI缺乏症。第一个是一位非近亲父母出生的意大利女孩。妊娠因羊水过少和胎儿生长减慢而变得复杂。出生时，她患有黄疸和大细胞性贫血，最终需要输血。神经肌肉并发症，包括肌张力低下和严重呼吸困难，发生在 2 个月大时。9 个月时的脑部 MRI 显示脑萎缩并伴有髓鞘形成缺陷。她患有反复感染和进行性神经肌肉损伤，导致 6 岁时因呼吸衰竭死亡。第二个孩子是一名男婴，父母是土耳其人和英国人，没有血缘关系。出生后不久，他出现溶血性贫血、黄疸和呼吸窘迫。后来他出现反复感染，并表现出肌张力下降和姿势异常。他在 10 周岁时死于呼吸衰竭。

Harris 等人（2020）报道了一名患有 TPID 的 20 岁女性，这是报道的患有该疾病的最年长的个体。在婴儿期，她患有肝肿大、非球形细胞溶血性贫血和黄疸，需要光疗。她在 4 个月大时出现第一次溶血危象，5 个月大时的骨髓活检显示先天性红细胞生成障碍性贫血。13 个月大时，她患有肺炎和呼吸衰竭，导致接受气管切开术。她出现进行性运动无力和发育迟缓。4 岁时，她出现双面肌无力，伴有下垂、眼球震颤、大头畸形和痉挛。除隆起和大颅骨外，脑部 MRI 均正常。20 岁时，她出现中度智力发育障碍、四肢瘫痪并伴有全身肌张力减退、肌肉萎缩和深部腱反射丧失。她需要轮椅以方便行动。她患有慢性轻度溶血，并因急性疾病而加剧。

▼ 诊断

产前诊断

Bellingham等（1989）通过分析妊娠19周时脐带穿刺获得的胎儿红细胞，对杂合状态进行了产前诊断。Bellingham et al.（1989）认识到绒毛膜绒毛活检材料的研究是一种更令人满意的产前诊断方法。Bellingham 和 Lestas（1990）建议，有理由对羊水细胞或滋养层材料中酶活性的使用持谨慎态度，因为有核细胞可能会通过替代酶的存在来代谢标记材料。他们建议，在 DNA 诊断可用之前，应依赖妊娠中期的红细胞检测。

▼ 遗传

Chang等（1993）报道的TPI缺陷在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Daar et al.（1986）和Pekrun et al.（1995）鉴定出TPI1基因错义突变（E104D；190450.0001）磷酸丙糖异构酶缺乏症患者。

Arya等（1997）发现，在TPI缺陷的北欧起源的7个无亲缘关系家系中，E104D突变占14个突变等位基因中的11个（79%）。单倍型分析支持创始人效应。

Chang等（1993）和Orosz等（2001）在2名患有TPI缺陷的匈牙利兄弟中鉴定出TPI1基因的复合杂合突变（F240L, 190450.0003和E145X, 190450.0006）。

Fermo等人（2010）在2名无血缘关系的TPI缺陷儿童中发现了TPI基因的复合杂合突变。每位患者的 1 个等位基因携带 E104D 突变，另一个等位基因（190450.0007 和 190450.0008）携带不同的突变。

Harris 等人（2020）在一名患有 TPID 的 20 岁女性中鉴定出 TPI1 基因 E104D 突变的纯合性。该患者是报告中年龄最大的 TPID 患者。

▼ 临床管理

Ationu等人（1999）指出，在存在外源TPI的情况下培养的缺陷原代骨骼肌成肌细胞和类淋巴母细胞中，TPI缺乏的代谢缺陷可以在体外得到纠正。他们报道了一项用红细胞输注来替代一名 4 岁儿童体内酶的试验，该儿童具有常见的 glu104-to-asp（E104D）突变纯合子。该患者具有 TPI 缺乏的典型特征，包括慢性溶血性贫血、严重全身性肌无力伴肌张力低下和肌张力障碍。TPI 缺乏是最严重的红细胞酶病；大多数报告的患者在 6 岁之前死亡。该试验中获得的数据显示，红细胞输注后淋巴细胞 TPI 活性显着增加，同时 DHAP 水平降低。生化变化的短暂性表明，持续逆转 TPI 缺乏的代谢影响需要持续输送活性酶。

▼ 发病机制

在对 TPI 缺陷的综述中，Orosz 等人（2006）指出，一些证据表明积累的 DHAP 可能分解形成对细胞有毒的晚期糖基化终产物和/或突变蛋白的存在可能导致形成有毒蛋白质聚集体；除了主要影响红细胞存活的酶缺陷之外，两者都可能导致神经变性。

▼ 群体遗传学

Mohrenweiser（1981）研究了 675 名新生儿和约 200 名成人中酶缺乏变异的频率。观察到 7 名儿童患有杂合性 TPI 缺陷。在每种情况下，亲本之一也是明显的杂合子。在德国，Eber等人（1984）发现杂合子的频率为每1000个中有3.7个。

Watanabe et al.（1996）简要回顾了TPI特征频率降低的情况。直接测定未经选择的白种人和日本人红细胞中的酶活性表明，每 1,000 人中约有 4.8 人的 TPI 活性水平为正常水平的 50%。据估计，白种人中杂合性频率为 1,713 人中有 9 人，非裔美国人中杂合子频率为 168 人中 7 人。该性状的遗传传递在所有家族中均得到证实。假定的缺陷等位基因的高频率与临床上发现的人类 TPI 缺陷的罕见性不一致，并且正如对 TPI 缺陷小鼠的研究所报道的那样（Merkle 和 Pretsch，1989），表明完全 TPI 缺陷是胚胎-致命的情况。