半胱天冬酶10，细胞凋亡相关半胱氨酸蛋白酶; CASP10
MCH4
此条目中代表的其他实体：
包含半胱天冬酶 10，异构体 B；CASP10B，包括
包括时尚的 ICE 2；FLICE2，包括
HGNC 批准的基因符号：CASP10
细胞遗传学定位：2q33.1 基因组坐标（GRCh38）：2:201,183,141-201,229,406（来自 NCBI）
▼ 说明
半胱天冬酶-10是ICE/CED3（见147678）家族的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶。这些蛋白酶参与一系列反应，被认为是导致在经历程序性细胞死亡的哺乳动物细胞中观察到的细胞凋亡变化的原因（Fernandes-Alnemri 等人，1996）。
▼ 克隆与表达
Fernandes-Alnemri et al.（1996）利用简并PCR鉴定了ICE/CED3蛋白酶家族的新成员CASP10。随后，他们从人类 Jurkat T 细胞 cDNA 文库中克隆了 cDNA，并将其命名为 MCH4。序列分析显示MCH4编码479个氨基酸的多肽。他们发现MCH4与MCH5（CASP8；601763），并且 MCH4 和 MCH5 含有活性位点五肽 QACQG，而不是该家族所有其他已知成员中存在的 QACRG。此外，作者还发现MCH4和MCH5的序列中含有带有死亡结构域的Fas相关蛋白（FADD; 602457）类似的域，表明可能与 FADD 相互作用。Northern 印迹分析表明，MCH4 在大多数检测的人体组织中以 4 kb 信息的形式表达。
通过在 EST 数据库中搜索包含半胱天冬酶小催化子单元中发现的保守 GSW 序列的克隆，Vincenz 和 Dixit（1997）鉴定了编码 CASP10 剪接变体 CASP10B 的 cDNA，他们将其称为 FLICE2。序列分析预测，推导的 521 个氨基酸的 FLICE2 蛋白在前结构域的 C 末端包含一个 50 个氨基酸的插入片段，并且在 C 末端包含一个与 CASP10 不同的 48 个氨基酸序列。FLICE2还包含2个死亡效应域（DED）。Northern 印迹分析检测到 4.4 kb FLICE2 转录物，特别是在富含淋巴细胞的组织和 K562 慢性粒细胞白血病细胞系中。
▼ 基因功能
Fernandes-Alnemri 等人（1996）指出，MCH4 与 ICE/CED3 家族的其他成员一样，仅在其酶原裂解成 2 个子单元后才形成活性蛋白酶，2 个子单元二聚化形成活性酶。他们发现成熟的酶可以同时裂解CPP32（CASP3；600636）和MCH3（601761）酶原转化为成熟形式。
Vincenz和Dixit（1997）的功能分析表明FLICE2裂解聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP；173870）以其85-kD凋亡形式，通过每个分子的DED结合FADD，并结合CD95（TNFRSF6，或FAS；134637）和TNFR1（191190）死亡受体。FADD 存在时，FLICE2 与 CD95 和 TNFR1 的结合增强。FLICE2 的过表达（而非活性位点突变体的过表达）诱导细胞凋亡。
Wang et al.（2001）表明半胱天冬酶-10可以孤立于半胱天冬酶-8（CASP8; 601763）启动FAS和肿瘤坏死因子相关的细胞凋亡诱导配体受体介导的细胞凋亡。此外，原代人 T 细胞中的 FAS 交联导致半胱天冬酶-10 的招募和激活。他们发现半胱天冬酶8和10的死亡效应结构域与FADD的死亡效应结构域相互作用。尽管如此，他们发现半天冬酶8和10可能具有不同的凋亡底物，因此在死亡受体信号传导或其他细胞过程中可能具有不同的作用。
Lee et al.（2007）表明，人类细胞的内在凋亡是由化疗药物依托泊苷或抗生素星形孢菌素诱导的，而不是由FAS配体（TNFSF6）诱导的。134638）或TRAIL（TNFSF10；603598），引起AK2（103020）从线粒体易位到细胞质，随后AK2、FADD和CASP10之间形成复合物。酵母 2 杂交分析、蛋白质下拉分析和免疫沉淀分析表明，AK2 的 N 端和 C 端结构域（分别包括核苷结合结构域和底物结合结构域）与 FADD 的 C 端死亡结构域结合。AK2 结合促进了 CASP10 与 FADD 的结合，向细胞提取物中添加纯化的 AK2 蛋白可通过 FADD 诱导 CASP10 的激活，从而导致 CASP9（602234）和 CASP3 的后续激活。通过 AK2 复合物进行的细胞凋亡与 AK2 的腺苷酸激酶活性无关，不需要 CASP8 介导的细胞凋亡反应，也不涉及线粒体细胞色素 c 的释放。AK2、FADD 或 CASP10 的免疫耗竭或敲低可消除依托泊苷诱导的细胞凋亡，并且在 FADD、CASP10 或 CASP3 表达缺陷的几种依托泊苷抗性人肿瘤细胞系中未观察到 AK2 复合物。与人类细胞中的发现相反，在缺乏 Fadd 表达的小鼠胚胎成纤维细胞中观察到依托泊苷诱导的细胞凋亡。由于小鼠也缺乏Casp10，Lee等人（2007）得出结论，小鼠缺乏与人类AK2-FADD-CASP10途径相当的细胞凋亡途径。
▼ 基因结构
Hadano et al.（2001）确定CASP10基因包含11个外显子，跨度约为48 kb。它沿着着丝粒到端粒的方向转录。
▼ 测绘
Fernandes-Alnemri et al.（1996）通过FISH将MCH4基因定位到2q33-q34。Hadano et al.（2001）确定CFLAR（603599）、CASP10和CASP8基因串联位于200 kb内。
▼ 分子遗传学
自身免疫性淋巴增殖综合征 IIA 型
一名患有IIA型自身免疫性淋巴组织增生综合征（ALPS2A；Wang等（1999）以淋巴细胞和树突状细胞稳态异常和免疫调节缺陷为特征，在CASP10基因（L285F；603909）中发现了杂合突变。601762.0001）。该突变导致半天冬酶活性降低，并干扰死亡受体诱导的细胞凋亡，特别是由Fas配体（134638）和TRAIL（603598）刺激的细胞凋亡。这些结果提供了证据，证明遗传性非致命性半胱天冬酶异常会导致 ALPS2 中自身免疫的多效性凋亡缺陷。据报道，另一名德系犹太人后裔患者的 CASP10 基因（V410I）存在纯合性取代，后来被确定为具有与野生型 CASP10 蛋白相似的凋亡活性的多态性（Gronbaek et al., 2000；朱等，2006）。此外，这名德系犹太人患者被发现存在TNFRSF1A基因突变（191190），该基因突变导致TNF受体相关周期性综合征（TRAPS；142680）（朱等，2006）。Zhu et al.（2006）提出的关联数据表明，V410I 替代可以为 TNFRSF6 基因（134637）突变的 ALPS1A（601859）患者提供一定程度的预防严重疾病的保护。
Zhu等人（2006）在2个患有APLS2A的姐妹和一个无关的男孩中发现了CASP10基因的杂合致病性突变（I406L；601762.0007）。
癌症
探讨CASP10基因突变可能参与非霍奇金淋巴瘤（NHL；Shin et al.（2002）分析了CASP10基因的整个编码区和所有剪接位点，用于检测117个人类NHL中的体细胞突变（605027）。17个NHL（14.5%）存在CASP10突变，其中3个位于前结构域编码区，11个位于p17大蛋白酶子单元，3个位于p12小蛋白酶子单元。有2个移码突变和1个无义突变；其余14个是错义突变。Shin等人（2002）在293细胞中表达肿瘤来源的CASP10突变体，发现细胞凋亡受到抑制。这些数据表明，CASP10 基因的失活突变可能导致其凋亡功能丧失，并导致某些人类 NHL 的发病。
Park等（2002）通过PCR-SSCP和测序分析了99例胃癌中CASP8和CASP10基因的整个编码区和所有剪接位点的遗传改变。在99例胃癌中，3例存在CASP10突变，而CASP8未检测到突变。体外表达研究表明met147-to-thr（M147T; 601762.0006）和gln257-to-ter（Q257X；601762.0004）突变体严重损害了CASP10介导的细胞凋亡。Park et al.（2002）提出，CASP10 基因的体细胞改变可能通过凋亡功能的丧失而促进部分胃癌的发病。
▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：
.0001 自身免疫性淋巴增殖综合征，IIA 型
CASP10、LEU285PHE
Wang等人（1999）在一名非裔美国ALPS2A患者（603909）中发现了CASP10基因中的杂合724C-T转换，导致leu242到phe（L242F）取代（较长CASP10亚型中的L285F） 。先证者的母亲表现出高水平的核抗原自身抗体和淋巴细胞凋亡缺陷，也有这种突变。先证者未受影响的父亲和两个姐妹没有突变。在200个正常染色体或任何I型ALPS患者（601859）中均未发现该突变。
.0002 已从数据库中删除
.0003 非霍奇金淋巴瘤，躯体
CASP10、ALA414VAL
在外周T细胞淋巴瘤（605027）中，Shin et al.（2002）观察到CASP10基因的外显子9发生1241C-T转换，导致ala414到val（A414V）氨基酸变化。
.0004 非霍奇金淋巴瘤，躯体
胃癌，躯体癌，包括
CASP10、GLN257TER
在弥漫性大B细胞淋巴瘤（605027）中，Shin et al.（2002）在CASP10基因的外显子7中观察到769C-T转变，将gln257转变为ter（Q257X）。
Park等人（2002）在胃癌组织中发现了体细胞Q257X突变。体外表达研究表明，Q257X 突变严重损害半胱天冬酶-10 介导的细胞凋亡。
.0005 非霍奇金淋巴瘤，躯体
CASP10，1-BP INS，1042A
Shin等人（2002）在一位MALT（粘膜相关淋巴组织）淋巴瘤患者（605027）中发现了1个bp的插入，即1042号核苷酸后的腺嘌呤，导致第367号氨基酸发生移码和终止。
.0006 胃癌，躯体癌
CASP10、MET147THR
Park et al.（2002）在胃癌中发现了CASP10基因的3种体细胞突变（137215）：met147到thr（M147T），以及先前描述的gln257到ter（Q257X）；601762.0004）。通过体外表达研究，他们表明M147T和Q257X突变严重损害了半胱天冬酶-10介导的细胞凋亡。
.0007 重新分类 - 意义未知的变体
CASP10、ILE406LEU
该变异原名为“自身免疫性淋巴增殖综合征，IIA型”，根据Lek等人的报告（2016）重新分类。
Zhu et al.（2006）在一名患有ALPS2A（603909）的7岁男孩中，在CASP10基因的第9外显子中发现了一个杂合的1400A-T颠换，导致在其附近出现了ile406到leu（I406L）的取代。蛋白质的活性位点。父母均没有 ALPS 病史，但他的父亲是一名成年糖尿病患者，也携带这种突变。I406L 突变也在牙买加和圭亚那混血血统的两姐妹中被发现，她们患有早发性 ALPS2A。他们的母亲和第三个妹妹是突变携带者，在评估时没有症状，但在体外表现出有缺陷的 T 细胞凋亡、双阴性 T 细胞数量增加、直接抗球蛋白 IgG 测试和抗甲状腺抗体呈阳性。体外功能表达研究表明，I406L突变蛋白与野生型蛋白共转染时，存在缺陷性凋亡，并发挥显性失活效应。在 576 个对照中未发现 I406L 替代。
Lek等（2016）指出，ExAC数据库中，I406L变异在南亚人群中等位基因频率较高（0.0151），表明其不具有致病性。
