小头畸形 2，原发性，常染色体隐性遗传，伴或不伴皮质畸形；MCPH2
伴或不伴皮质畸形的原发性小头畸形-2（MCPH2）是由染色体19q13上的WDR62基因（613583）纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
伴有或不伴有皮质畸形的小头畸形-2 是一种常染色体隐性遗传神经发育障碍，表现出表型变异。传统上，原发性小头畸形是当个体的头围比年龄和性别匹配的人群平均值低 3 个标准差（SD）以上时做出的临床诊断，并且是没有其他相关畸形且没有明显病因的智力低下（Hofman ，1984）。WDR62突变患者的头围范围从低正常到重度（-9.8 SD）不等，大多数患者的脑部扫描显示出各种类型的皮质畸形。所有的人都存在精神运动发育迟缓；癫痫发作是可变的（Yu 等人的总结，2010）。
有关原发性小头畸形的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 MCPH1（251200）。
▼ 临床特征
Roberts等人（1999）报道了2个无血缘关系的巴基斯坦近亲家庭，出生时即患有原发性小头畸形（SD，低于正常值-4至-7），轻度至中度智力低下，运动发育正常，无明显畸形特征。所有的父母都没有受到影响。未进行详细的神经影像学检查。
Darvish等人（2010）报道了一个患有原发性小头畸形的伊朗近亲家庭，该家族显示出与MPCH2基因座的连锁。3名受影响个体还表现出宫内生长迟缓和面部畸形，包括宽鼻梁、长人中、小颌和厚下唇。
Nicholas等（2010）报告了7个近亲血缘家庭，其中5个来自巴基斯坦，患有原发性小头畸形，其中包括Roberts等（1999）之前报告的2个家庭。其中 6 个家庭的受影响儿童在出生时或出生后最初几个月就出现了明显的小头畸形。头围范围为低于正常值 -4 至 -7 SD。没有人有畸形或先天性异常，也没有人畸形，除了前额倾斜以及面部和耳朵与头骨相比不成比例之外。没有人出现癫痫发作。所有患者均患有轻度至中度非进行性智力低下和语言习得延迟。所有的父母都没有受到影响。一名受影响儿童的脑部成像显示出简化的脑回模式。第七个孩子是一名女孩，其表型更为严重，智力低下，头围为-5 SD，脑部 MRI 显示脑回模式简化，皮质增厚。10岁时，她用手势和图片来表达简单的需求，并且大小便失禁，社交孤僻。她没有其他神经系统或畸形特征，也没有癫痫发作。
Bilguvar等（2010）描述了10例土耳其近亲结合的产物，表现为小头畸形、中度至重度智力低下和皮质畸形，包括皮质增厚的脑回肥大、小脑回、无脑回、胼胝体发育不全、脑裂畸形，并且，在一个例子中，小脑发育不全。部分患者出现癫痫发作。
Yu等（2010）报道了6个近亲家庭，其中受影响的后代出现小头畸形、严重发育迟缓和不同程度的癫痫发作。大多数人缺乏言语发育，有些人缺乏运动发育。有些人出现痉挛性四肢瘫痪。脑 MRI 显示大脑较小、脑回模式明显简化、胼胝体异常，以及多种其他皮质畸形，包括多小脑回、脑裂畸形和皮质下异位，有时同一大脑不对称。所有患者的小脑和脑干都相对幸免。对受影响的 27 周胎儿的尸检显示，其大脑非常小，半球表面光滑，侧裂不明确，脑沟很少。大脑皮层严重异常，层薄、异位。研究结果表明神经发生受损，增殖和神经元迁移存在缺陷。
Bhat等人（2011）报告了2个无血缘关系的印度近亲家庭患有MCPH2并伴有皮质畸形。患者年龄从5岁到11岁不等，头围在-4到-9标准差之间。所有人都有发育迟缓，并有不同程度的智力低下。脑MRI显示多种变化，包括脑回肥大、皮质发育不良、脑沟增宽、多小脑回、微无脑回和带状异位。
Murdock 等人（2011）报道了 2 个兄弟，他们的父母无血缘关系，具有北欧血统，患有不同严重程度的 MCHP2 并伴有多小脑回。第一个同胞妊娠并发妊娠糖尿病，表型更为严重，有广泛的双侧多小脑回、胼胝体异常、整体发育迟缓、顽固性癫痫发作和痉挛性四肢瘫痪。第二个同胞患有广泛的多小脑回和灰质异位，但没有癫痫发作，在 7 岁时具有与年龄相适应的认知能力，仅轻度单侧偏瘫。两名患者的头围均小于第五百分位数。
▼ 测绘
Roberts等人（1999）通过在2个多受影响的近亲家庭中染色体19q13.1-q13.2上鉴定出第二个基因座，证明了原发性小头畸形的遗传异质性。包含 MCPH2 基因座的最小关键区域由多态性标记 D19S416 和 D19S420 定义，跨越约 7.6 cM 的区域。
Darvish等人（2010）通过对112个患有原发性小头畸形的伊朗近亲家族进行纯合性作图，鉴定出3个与MPCH2基因座有连锁的原发性小头畸形家族。
▼ 分子遗传学
Roberts等人（1999）先前报道过，在巴基斯坦2个近亲血缘家庭的原发性小头畸形患者中，Nicholas等人（2010）在WDR62基因中发现了2种不同的纯合突变（R438H；613583.0006 和 4241dupT；613583.0007，分别）。在另外 5 个患有原发性小头畸形的巴基斯坦、阿拉伯和高加索血统的近亲家庭中，他们鉴定了 4 种不同的纯合 WDR62 突变（参见例如 613583.0008-613583.0009、613583.0011）。
Bilguvar等人（2010）报道了10名小头畸形、皮质畸形和智力低下患者的WDR62基因中存在2个错义、2个无义和2个移码突变（参见例如613583.0001-613583.0005）。
Yu等人（2010）在6个患有小头畸形-2的近亲血缘家庭的受累成员中鉴定出WDR62基因中的6种不同的纯合突变（参见例如613583.0009-613583.0011），并伴有皮质畸形，包括多小脑回、脑裂畸形和皮质下异位。
Bhat等（2011）在2个不相关的近亲印度MCPH2皮质畸形家系中鉴定出2个不同的纯合截短WDR62突变，使该基因的致病突变总数达到17个。17个突变中有6个是错义突变，发生了突变整个基因序列。Bhat et al.（2011）强调了突变携带者皮质畸形的广泛表型谱。
Murdock 等人（2011）报道了 2 个兄弟，他们的父母无血缘关系，具有北欧血统，患有不同严重程度的 MCHP2 并伴有多小脑回。外显子组测序鉴定出WDR62基因中2个截短突变（613583.0012和613583.0013）的复合杂合性。
Sajid Hussain 等人（2013）在 57 个患有常染色体隐性遗传原发性小头畸形的巴基斯坦近亲家庭中的 34 个中发现了与 5 个不同 MCPH 疾病位点的关联。34个家族中的27个家族中发现了致病突变。ASPM（605481）是最常见的突变基因，与MCPH5（608716）一致，其次是WDR62。在 7 个家族中发现了与 WDR62 基因的连锁，但仅在 5 个家族中发现了 WDR62 突变。
