脑桥小脑发育不全，3 型；PCH3

小脑萎缩伴进行性小头畸形；CLAM
伴有视神经萎缩的 PCH

有证据表明桥小脑发育不全3型（PCH3）是由染色体7q21上的PCLO基因（604918）纯合突变引起的。据报道，就有这样一个家庭。

▼ 说明

桥小脑发育不全（PCH）是指一组以小脑和脑干异常小为特征的异质性疾病。临床特征各不相同，但通常包括严重发育迟缓、畸形特征、癫痫发作和过早死亡（Durmaz 等人总结，2009）。

PCH的表型描述和遗传异质性讨论参见PCH1（607596）。

▼ 临床特征

Rajab等人（2003）描述了阿曼苏丹国一个近亲家庭的3个同胞患有一种独特形式的PCH，他们将其称为小脑萎缩伴进行性小头畸形（CLAM）。所有 3 名患者在出生时均患有小头畸形和全身肌张力低下，并在出生后第一年内出现癫痫发作。有严重的发育迟缓。颅面特征包括短头畸形、突出的眼睛和低位的耳朵。一名患者患有胸椎侧凸、肘部和膝盖挛缩以及马蹄内翻足。从神经学角度来看，所有人都有躯干肌张力低下和深部腱反射过度的症状。一名患者患有视神经萎缩。大脑影像学研究显示脑干小、小脑蚓部小、小脑和大脑萎缩。Rajab等人（2003）得出结论，该家族的疾病与2型PCH最相似（见277470），尽管没有锥体外系受累或运动障碍。他们将该疾病与伴有水肿、高度节律失常和视神经萎缩的进行性脑病（260565）以及伴有智力低下、视神经萎缩和皮肤异常的小脑性共济失调（251300）区分开来。Rajab等（2003）认为该疾病与Zelnik等（1996）报道的类似，其中3名患者患有严重的脑桥小脑萎缩，伴有进行性小头畸形、张力减退、视力障碍和精神运动发育迟缓，但无运动障碍。

Durmaz等（2009）报道了一名3岁的土耳其女孩，她是近亲所生，患有PCH和进行性小头畸形。她有严重的发育迟缓、肌张力低下、癫痫发作和畸形特征，包括宽睑裂、内眦赘皮、鼻孔发育不全、脸颊饱满、人中长、鼻梁凹陷、嘴角下垂、上腭高、耳朵大、位置低。。她的四肢显得更加紧张。MRI 显示小脑、脑干和大脑发育不全，并伴有胼胝体发育不全。视觉诱发电位提示单侧视神经萎缩，脑干听觉诱发电位提示单侧听力障碍。

▼ 测绘

在一个阿曼家系中，其中 3 名同胞患有小脑萎缩并伴有进行性小头畸形，Rajab 等人（2003）在标记 D7S669 和 D7S2204 附近发现了该疾病与染色体 7q11-q21（最大多点 lod 得分为 3.23）连锁的证据。

在一个带有 PCH3 的土耳其家族中，Durmaz 等人（2009）将候选基因座缩小到原始连锁区域内标记 D7S802 和 D7S630 之间的 7 Mb 区域。测序分析排除了CROT（606090）和SLC25A40（610821）基因的突变。

▼ 分子遗传学

Rajab et al.（2003）最初报道了来自阿曼近亲的 4 名 PCH3 患者，Ahmed et al.（2015）在 PCLO 基因中发现了纯合性截短突变（R3542X；R3542X）。604918.0001）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。尚未对该变体进行功能研究，但 Ahmed 等人（2015）提出 PCLO 的丢失可能会导致突触功能障碍和细胞凋亡，从而导致神经元丢失。对来自患有各种神经发育障碍的个体的 500 多个外显子组中的 PCLO 基因进行直接测序，没有发现任何致病性突变。

▼ 命名法

Ahmed 等人（2015）指出，Rajab 等人（2003）最初报道的阿曼家族的疾病可能并不代表真正的脑桥和小脑发育不全，因为没有受影响成员早期的脑部成像可供比较。后来的影像学检查结果提示出现萎缩性变化；因此，Ahmed et al.（2015）提出，这种实体可能更准确地被认为是一种影响大脑和小脑的退行性疾病。