乙丙二酸脑病; EE

有证据表明乙基丙二酸脑病（EE）是由遗传 19q13 上编码线粒体基质蛋白的 ETHE1 基因（608451）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

乙基丙二酸脑病（EE）是一种常染色体隐性遗传的婴儿期严重代谢性疾病，影响大脑、胃肠道和外周血管。该疾病的特点是神经发育迟缓和退化、明显的锥体和锥体外系体征、反复出现瘀点、直立性肢端紫绀和慢性腹泻。脑部 MRI 显示深部灰质结构的坏死性病变。死亡通常发生在生命的最初十年（Drousiotou et al., 2011 总结）。

▼ 临床特征

Burlina等（1991）首次将乙基丙二酸脑病描述为一种以发育迟缓、肢端紫绀、瘀点和慢性腹泻为特征的综合征。实验室研究显示乙基丙二酸和甲基琥珀酸尿以及乳酸血症。然而，短链酰基辅酶A脱氢酶（SCAD；606885）和2-甲基支链酰基辅酶A脱氢酶，这两种酶的缺陷理论上可以产生乙基丙二酸脑病中观察到的生化结果，但被发现是正常的（Burlina et al., 1994）。

Nowaczyk等（1998）报告了2例同胞患有乙基丙二酸脑病和中枢神经系统畸形的病例。女孩有初级系绳。她的弟弟在4岁时因相似的表型（阵发性共济失调、慢性腹泻和acro紫绀）而接受检查，患有小脑扁桃体异位（Chiari I型畸形）。

Tiranti 等人（2004）指出，自首次报告以来，全世界描述的乙基丙二酸脑病病例不超过 30 例，因此人们推测该疾病非常罕见。然而，这种情况的实际发生率可能被大大低估，因为生化表型可能被错误地归因于其他代谢紊乱。

Drousiotou等人（2011）报告了来自2个无关的希族塞人家庭的3名乙基丙二酸脑病患者。第一位患者在 2.5 个月大时出现喂养困难、发育迟缓、瘀点和瘀斑。她身体软弱，有严重的头后滞和小头畸形，对听觉和视觉刺激的反应很差。深部腱反射夸张，有持续性阵挛和双侧巴宾斯基征。她随后出现慢性腹泻和癫痫发作。脑部 MRI 在 T2 加权图像上显示基底神经节中存在多个双侧高强度位点。她表现出神经功能退化，报告发布时年龄为 5.5 岁。她的哥哥在 6 个月大时就死于类似的疾病。脑部超声检查显示脑回和脑沟回声过度。没有组织可用于确认诊断。来自第二个家庭的一名女孩在妊娠 36 周时早产，并在 6 个月大时出现喂养困难、肌张力低下和整体发育迟缓。她后来出现腹泻、瘀点、瘀斑和癫痫发作，脑部 MRI 显示基底节异常信号和胼胝体变薄。她在 8 个月大时因心肺骤停去世。所有 3 名患者的实验室研究均显示血清乳酸和丁酰肉碱升高，尿乙基丙二酸、甲基琥珀酸和硫代硫酸盐升高。2 名患者的蛋白质印迹分析显示 ETHE1 蛋白完全缺失。

▼ 临床管理

Viscomi等人（2010）用甲硝唑和N-乙酰半胱氨酸（硫化物缓冲谷胱甘肽的前体）治疗了一名29个月大的意大利男孩，患有乙基丙二酸脑病。该疗法旨在对抗有毒硫化氢的积累。在接下来的8个月里，患者体重增加，腹泻、瘀点和肢端紫绀减少并消失，神经系统明显改善，癫痫发作减少，肌张力低下严重程度减轻，脑萎缩逆转，脑白质营养不良减少，尽管新纹状体的病变变得更加明显。生化异常也减少。另外 4 名患者的治疗显示出类似的临床、生化和 MRI 改善。Viscomi等人（2010）在Ethe -/-小鼠模型中获得良好结果后进行了临床治疗。

▼ 遗传

Tiranti等人（2004）研究的EE在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

通过纯合性作图、物理和功能基因组数据集的整合以及突变筛选，Tiranti等人（2004）确定了ETHE1基因（608451）是引起EE的突变位点。他们证明，ETHE1 蛋白靶向线粒体，并在短前导肽的能量依赖性裂解后内化到基质中。其功能障碍的严重后果表明 ETHE1 基因产物在线粒体稳态和能量代谢中发挥着重要作用。

Mineri等人（2008）在14名乙基丙二酸脑病患者中鉴定出ETHE1基因突变的纯合性（参见例如608451.0006和608451.0007）。截至报告发布时，已有 11 名患者死亡；死亡年龄从18个月到3岁不等。三名患者分别存活 6 个月、7 岁和 13 岁。

Drousiotou 等人（2011）在来自 2 个无关的希族塞人家庭的 2 例乙基丙二酸脑病患者中发现了 ETHE1 基因的 2 个不同突变（608451.0007 和 608451.0008）。一种是突变的复合杂合子，而另一种是其中一种突变的纯合子。

▼ 群体遗传学

除少数例外，乙基丙二酸脑病患者均来自地中海地区（Garcia-Silva et al., 1997；Grosso et al., 2002）或阿拉伯（Ozand et al., 1994）提取。

▼ 动物模型

Tiranti et al.（2009）发现Ethe1缺失小鼠出现乙基丙二酸脑病的主要特征，包括生长迟缓、运动活动减少、早死、肌肉和大脑中细胞色素c氧化酶（COX）低、尿液排泄增加乙基丙二酸。突变小鼠和患有该疾病的人类均在尿液中排出大量硫代硫酸盐，并且突变小鼠组织中存在硫代硫酸盐和硫化氢（H2S）的积累。硫化氢是COX和短链脂肪酸氧化的强抑制剂，具有血管活性和血管毒性作用。研究结果表明，乙基丙二酸脑病是一种与无机硫分解代谢受损导致关键组织中硫化氢积聚有关的疾病。这种积累的毒性作用可以解释多种特征，包括乙基丙二酸尿症、COX缺乏、微血管病、肢端紫绀和慢性腹泻。硫化物通过包括硫双加氧酶的线粒体途径解毒。硫双加氧酶活性在 Ethe1 缺失小鼠中不存在，但在 HeLa 细胞和大肠杆菌中过度表达 ETHE1 后，硫双加氧酶活性显着增加。这些发现表明，ETHE1 是一种线粒体硫双加氧酶，参与硫化物的分解代谢，在乙基丙二酸脑病中硫化物累积至毒性水平。