环指蛋白 31; RNF31

锌、无名指之间和泛素相关域；ZIBRA
HOIL1 相互作用蛋白；HOIP

HGNC 批准的基因符号：RNF31

细胞遗传学定位：14q12 基因组坐标（GRCh38）：14:24,146,875-24,160,655（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Thompson等人（2004）利用RNA连接酶介导的RACE（RLM-RACE）克隆了全长RNF31，他们将其称为ZIBRA。他们确定了假定的短文本和长文本。推导的全长蛋白由 921 个氨基酸组成，计算分子量为 102 kD，包含 3 个 RING 指基序、一个泛素相关结构域和一个泛素连接酶特征的中间 RING（IBR）结构域。Northern 印迹分析未检测到 RNF31 mRNA。实时PCR分析和蛋白质印迹分析分别在正常和转化的乳腺上皮细胞系中检测到RNF31 mRNA和蛋白；然而，RNF31 mRNA 含量增加 3 倍的转化乳腺上皮细胞显示出比正常细胞更少的蛋白质。用结构体抑制剂 PSI 处理细胞，RNF31 蛋白降低至不可检测的水平，而 mRNA 水平保持不变，表明 RNF31 经历了结构性调节。

▼ 基因功能

Gerlach et al.（2011）、Tokunaga et al.（2011）、Ikeda et al.（2011）将SHARPIN（611885）鉴定为线性泛素链组装复合物（LUBAC）的第三个成分，另外两个是HOIL1（ 610924）和HOIP（RNF31）。Ikeda et al.（2011）报道，在与LUBAC子单元HOIP结合后，SHARPIN在体外和体内刺激线性泛素链的形成。SHARPIN 和 HOIP 的共表达促进了 NEMO（300248）的线性泛素化，NEMO 是 I-kappa-B 激酶（IKKs; 参见 600664）并随后激活 NK-kappa-B（参见 164011）信号传导，而小鼠中的 SHARPIN 缺陷会导致 B 细胞、巨噬细胞和小鼠胚胎成纤维细胞中 IKK 复合物和 NF-kappa-B 的激活受损。当LUBAC的另一个HOIP结合成分HOIL1L（HOIL1）同时下调时，这种作用进一步增强。此外，SHARPIN缺陷通过FADD（602457）和CASP8（601763）依赖性途径，在TNF-α（191160）刺激下导致细胞快速死亡。Ikeda et al.（2011）得出结论，SHARPIN因此在体内通过不同的途径激活NF-kappa-B并抑制细胞凋亡。

▼ 测绘

Thompson等（2004）通过基因组序列分析，将RNF31基因定位到染色体14q11.2。

▼ 分子遗传学

Boisson et al.（2015）鉴定出一名19岁科威特妇女，患有自身炎症、联合免疫缺陷、亚临床支链淀粉病和系统性淋巴管扩张症，其父母为近亲结婚，其HOIP基因（L72P；L72P；L72P）错义突变为纯合子。612487.0001）。该突变损害了 HOIP 表达并破坏了 LUBAC 的稳定性。Boisson et al.（2015）指出，Hoip1缺失的小鼠在胚胎发育过程中死亡，这与Hoil1和Sharpin（611885）缺失的小鼠不同，后者编码LUBAC的其他2种成分。HOIL1（610924）突变导致伴或不伴免疫缺陷的聚葡萄糖体肌病（PGBM1；615895）。

▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：

.0001 意义不明的变体

霍伊普，LEU72PRO

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对自身炎症和联合免疫缺陷表型的贡献尚未得到证实。

在一名患有自身炎症和联合免疫缺陷的女性中，其父母为科威特近亲，Boisson 等人（2015）在 HOIP 基因外显子 2 的 215 位核苷酸处发现了纯合 T 到 C 的转变，导致 leu72 到 pro 的突变。（L72P）替代。患者的父母和她健康的双胞胎兄弟都是该突变的杂合子。在包括 ExAc 浏览器在内的任何公共数据库中均未检测到该突变，在包含 2,212 人的私人全外显子组测序数据库中也未检测到该突变。这种错义突变是该患者中发现的 38 种罕见纯合变异之一。作者得出结论，该突变是致病原因；重要的功能分析表明，L72P 会损害 HOIP 表达并破坏线性泛素化链组装复合物（LUBAC）的稳定性。Boisson et al.（2015）也发现，在IL1B（147720）或TNF（191160）刺激的患者成纤维细胞中，线性泛素化和NFKB（164011）激活受损；相反，患者的单核细胞对 IL1B 的反应比对照单核细胞更强烈。然而，患者 B 细胞的激活和分化因 CD40（109535）参与而受到损害。患者在新生儿期出现脐炎，需要抗生素治疗，并出现脾肿大。随后，她反复发烧并出现持续性脾肿大。4岁时，她在接受卡介苗免疫后出现全身淋巴结肿大，5岁时，她出现严重的呼吸窘迫，需要机械通气。她因可能患有分枝杆菌疾病而接受了治疗。7 岁时，她出现反复发作的脂肪性腹泻，并伴有发烧和口腔溃疡，并被发现患有 T 细胞淋巴细胞减少症和抗 CD3 增殖反应受损。她还患有与对肺炎链球菌和流感嗜血菌的非保护性抗体反应相关的低γ球蛋白血症，但对破伤风类毒素的反应良好。其他实验室异常包括低白蛋白血症、低钙血症、贫血、缺铁和维生素 25-OH D3 缺乏。15 岁时，她接受了萘普生治疗臀部、膝盖和脚踝的疼痛，但由于胃肠道出血，治疗变得复杂。反复发作的腹泻和水肿需要频繁输注白蛋白和呋塞米，这导致了进一步的研究。内窥镜检查多次获得阴性结果，但 16 岁时的视频胶囊内窥镜检查显示，大部分小肠内有斑片状白尖增厚绒毛区域，与肠道淋巴管扩张一致。患者接受低脂肪、高蛋白饮食，情况有所改善，但她仍然患有脂肪性腹泻，体重增加缓慢，线性生长受损。17 岁时，她出现轻度支气管扩张，18 岁时出现下肢肌肉无力。盆腔 MRI 显示弥漫性肌肉萎缩，臀部肌肉组织和外展肌有脂肪浸润。然而，肌电图和神经传导检查正常，超声检查没有心肌病的证据。肺功能测试显示用力呼气量减少（预测值的 78%），但程度低于 HOIL1（610924）缺陷患者报道的程度。