伴有进行性小头畸形、痉挛和脑成像异常的神经发育障碍；NEDMISBA

小头畸形 15，原发性，常染色体隐性遗传；MCPH15

该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明伴有进行性小头畸形、痉挛和脑成像异常的神经发育障碍（NEDMISBA）是由染色体 1p34 上 MFSD2A 基因（614397）的纯合突变引起的。

▼ 说明

伴有进行性小头畸形、痉挛和脑成像异常的神经发育障碍（NEDMISBA）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是从婴儿早期就出现一系列明显的神经系统异常。受影响的个体智力发育受损，出现语言障碍、进行性小头畸形和四肢痉挛。脑成像通常显示异常，包括脑室扩大、白质缺陷以及脑组织萎缩或发育不全。一些患者具有更严重的表型，伴有癫痫发作、缺乏发育里程碑和过早死亡（Harel 等人总结，2018）。

▼ 临床特征

Guemez-Gamboa 等人（2015）报道了来自利比亚和埃及的 2 个不相关的近亲家庭的 4 名儿童分别患有致命的小头症。出生时头围处于正常范围偏低范围，但均出现进行性小头畸形（高达-6.2 SD）。他们的精神运动发育严重迟缓，缺乏头部控制、行走能力和言语发育。其他神经系统特征包括痉挛性四肢瘫痪、反射亢进、肌张力低下和早发性癫痫发作。脑成像显示脑室扩大，胼胝体、脑干和小脑发育不全。所有患者均在 6 岁之前死亡。实验室研究表明，与父母和对照组相比，患者的血浆溶血磷脂酰胆碱（LPC）水平升高。

Alakbarzade等（2015）报告了巴基斯坦的一个大型近亲亲属，其中10人患有小头畸形（大于-3 SD）、严重智力障碍、失语和痉挛性四肢瘫痪。2 名患者的脑部成像显示脑白质缺乏，特别是侧脑室周围的后部。髓鞘形成完全，皮质增厚和折叠正常。

Harel 等人（2018）报告了 2 名同胞，年龄分别为 5.8 岁和 4 ，其父母无血缘关系，有犹太摩洛哥血统，患有综合征性神经发育障碍。出生时，他们表现出较低的正常头围（-2.1 至 -2.9 SD），并发展为小头畸形（-3 至 -3.5 SD）。患者在婴儿早期就出现肌张力低下和喂养不良的症状，随后出现明显的整体发育迟缓和言语不良。其他特征包括内斜视、轻度面部畸形、四肢痉挛和肌张力障碍。脑成像显示脑室扩大且白质缺乏。与对照组相比，血浆 LPC 水平升高。然而，临床上未受影响的父亲的血浆 LPC 也有所升高，这表明其他因素可能会影响 LPC 水平。

Scala 等人（2020）从 7 个无关的 NEDMISBA 家庭中发现了 8 名新患者，并回顾了 19 名之前报告的患者。所有患者均患有原发性小头畸形和严重发育迟缓。不太常见的临床特征包括轴向肌张力低下、深部腱反射增加和癫痫发作。最长的随访时间为27年。他们的 4 名患者和之前报道的 2 名患者中发现了马蹄内翻足。具有简化脑旋模式的严重小头畸形与不同程度的白质减少有关。大多数患者胼胝体异常，严重发育不良。

▼ 遗传

Guemez-Gamboa等（2015）和Alakbarzade等（2015）报道的NEDMISBA在家系中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Alakbarzade等人（2015）通过对患有神经发育障碍的巴基斯坦大型近亲亲属进行连锁分析，发现其与染色体1p34上的19.9-Mb区域存在显着连锁（最大lod得分为7.3）。

▼ 分子遗传学

Guemez-Gamboa等人（2015）在来自北非的2个患有NEDMISBA的近亲家庭的受影响成员中鉴定出MFSD2A基因中的2种不同的纯合错义突变（T159M，614397.0001和S166L，614397.0002）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分开。体外功能表达测定表明，突变导致转运活性完全丧失。

Alakbarzade等人（2015）在患有NEDMISBA的巴基斯坦近亲大型亲属中发现了MFSD2A基因（S339L；S339L）纯合错义突变。614397.0003）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。体外功能表达测定表明，该突变导致转运功能部分丧失，与 Guemez-Gamboa 等人（2015）报告的患者中观察到的表型相比，这可能减轻了表型。LPC-二十二碳六烯酸（DHA）和LPC-油酸酯的转运显着减少，LPC-棕榈酸酯的转运几乎消失。与对照组相比，纯合子携带者的血浆总 LPC 水平增加了约 54%，这与血脑屏障上 LPC 的运输和摄取缺陷一致。结果表明，具有不饱和酰基链的高亲和力MFSD2A配体比具有饱和脂肪酰基链的低亲和力配体受到更显着的影响。这些发现表明，单不饱和脂肪酰基链和多不饱和脂肪酰基链是人脑生长所需的主要血浆 LPC 种类。

Harel 等人（2018）在 2 名同胞中，由犹太摩洛哥血统的无亲缘关系父母所生，在 NEDMISBA 中，Harel 等人（2018）鉴定出 MFSD2A 基因纯合错义突变（P402H；614397.0004）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。转染的 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，该突变具有正常的质膜定位和表达，但与对照相比，LPC-DHA 转运活性显着降低，与功能丧失一致。

Scala 等人（2020）利用外显子组测序，从 7 个无关的 NEDMISBA 家族中鉴定出了 8 名新患者，并回顾了 19 名之前报告的患者。在他们的患者中，鉴定出8个影响基因功能的MFSD2A突变，包括5个错义、2个移码（614397.0005-614397.0006）和1个剪接位点（614397.0007）。其中五个突变导致蛋白质表达不良，表明尽管转运蛋白活性正常，但表达不良可能是导致该疾病的原因。迄今为止报道的所有突变都会导致 MFSD2A 表达和/或转运活性降低。

▼ 动物模型

Nguyen et al.（2014）发现Mfsd2a缺陷小鼠大脑中DHA水平显着降低，并伴有海马和小脑神经元细胞损失，以及认知缺陷、严重焦虑和小头畸形。Mfsd2a 缺陷小鼠的大脑对标记 LPC-DHA 和其他 LPC 的摄取也显着减少，这表明 MFSD2A 是大脑摄取 DHA 所必需的。

Guemez-Gamboa 等人（2015）发现斑马鱼直系同源 mfsd2aa 基因吗啡啉敲低会导致产后早期致死和小头畸形。变形斑马鱼还表现出血脑屏障的破坏，表现为标记的葡萄糖外渗，并且这种缺陷可以通过野生型 mfsd2aa 的表达来挽救。Guemez-Gamboa et al.（2015）还发现，与对照组相比，Mfsd2a缺失小鼠的血浆LPC水平增加了约40%，这与大脑通过Mfsd2a摄取LPC的受损相一致。