KAWASAKI DISEASE 川崎病

KD
皮肤粘膜淋巴结综合征
婴儿多动脉炎

▼ 说明

川崎病是一种婴幼儿急性自限性血管炎，表现为对抗生素无反应的长期发热、多形性皮疹、口腔粘膜、唇、舌红斑，手掌、足底红斑，双侧结膜充血，颈椎病等。淋巴结病（川崎，1967）。未经治疗的儿童中有 15% 至 25% 会发生冠状动脉瘤（Kato et al.（1975, 1996）），这使得川崎病成为发达国家儿童获得性心脏病的主要原因。静脉注射免疫球蛋白（IVIg）治疗可消除约 80% 受影响个体的炎症，并将动脉瘤发生率降低至 5% 以下。动脉瘤的心脏后遗症包括缺血性心脏病、心肌梗塞和猝死。尽管尚未分离出病原体，但季节性和病例聚集等流行病学特征表明存在传染性触发因素。多项证据表明遗传因素在疾病易感性和结果中的重要性。首先，日本川崎病的发病率比西方国家高10至20倍（Cook等，1989）。其次，受影响儿童的同胞患川崎病的风险是一般人群的10倍，而父母有川崎病史的孩子的川崎病发病率是一般人群的两倍（藤田等人，1989；上原等，2003）。

Hata 和 Onouchi（2009）回顾了当前关于川崎病的知识，包括流行病学、全基因组连锁分析和分子遗传学。

▼ 临床特征

Kawasaki（1967）描述了 50 名患有急性发热皮肤粘膜综合征的儿童，伴有淋巴受累和手指和脚趾的特异性脱皮。年龄最大的患者已9，超过一半的患者年龄不到2岁。主要症状包括持续发热、颈部淋巴结肿大、结膜充血、非水疱性红斑疹（特别是手掌和足底）、手足水肿、嘴唇糜烂/开裂、口腔粘膜弥漫性充血、草莓舌和甲床膜状剥落手指和脚趾。Kawasaki（1967）指出，该病无需干预即可痊愈，无后遗症，没有复发，也没有观察到同胞之间的传染。50例中有46例有家族过敏史。

Kawasaki et al.（1974）指出，到1973年，日本已报告了6000例川崎病病例。突发性心力衰竭每年的病死率为 1.7%；尸检时，所有病例均显示婴儿动脉周围炎，结节样动脉炎，伴有冠状动脉血栓和动脉瘤。

Kato等人（1975）对20名川崎病幸存者进行了冠状动脉造影；12 例血管造影异常，其中 7 例涉及冠状动脉瘤。后来的血管造影显示 2 名患者的冠状动脉瘤完全消退，1 名患者因乳头肌功能障碍而出现二尖瓣反流，1 名患者在发病 2 年后出现持续但无症状的冠状动脉瘤。

Bell等（1981）报告了1979年和1980年美国发生的2次川崎病暴发。调查数据显示，川崎病更容易发生在中上社会经济地位的儿童中，并且川崎病患者的发病率更高。与年龄、性别和种族相匹配的对照组相比，先前疾病（主要是呼吸道疾病）的发生率。实验室研究并未确定川崎病或既往疾病的病因。

Dean等人（1982）报道了夏威夷7个月内发生的33例川崎病病例，主要发生在来自社会经济地位较高的家庭的日本血统儿童中。4名患者和26名直系亲属的4名成员有特应性疾病史。一名患者死于急性全心炎。尽管44%的患者在前一个月有呼吸道感染史，但全面的流行病学和病因学研究并未揭示川崎病的病因。

Fujita et al.（1989）根据日本对川崎病患儿家长的调查报告，家庭中出现第一例川崎病后一年内，同胞中总体第二例病例率为 2.1%，而在 0 至 4 岁儿童的总人群中，总发病率约为 0.19%。对于 1 岁以下的同胞，这一比例为 8.4%，对于 1 至 2 岁的同胞，这一比例为 9.3%。Fujita et al.（1989）指出，家庭中二例病例的高发生率可能反映了家庭内部对传染源的更密切接触或遗传决定的易感性，或两者兼而有之。

Kaneko 等人（1999）报道了一名患有川崎病的 2 岁日本女孩，她的父亲在 29 年前 10 个月大时就患过该病。Mori等人（2001）报道了一位母亲在6岁时患有川崎病，其女儿在1岁时患上该病。这些和其他2代病例的HLA单倍型分析尚无结论。

Uehara et al.（2003）利用日本1999年至2000年的流行病学调查数据发现，与一般人群的父母相比，孩子患有川崎病的父母有川崎病病史的概率显着较高（p小于0.001）。

Burns和Glode（2004）回顾了川崎综合征，强调早期诊断和静脉注射免疫球蛋白治疗以降低冠状动脉瘤的风险。

Dergun et al.（2005）观察到北美川崎综合征的家族聚集性。

▼ 发病机制

Wang et al.（2003）评估了CD40配体（CD40LG；300386）在 43 名川崎病患者和 43 名年龄匹配的发热对照者中表达。川崎病患者CD4+、CD8+ T细胞和血小板上CD40LG表达显着高于对照组（p小于0.001），且在IVIG治疗后3天显着下降（p小于0.001）。川崎病患者的血清 CD40LG 水平也显着升高，但不受 IVIG 治疗的影响。CD40LG 在 CD4+ T 细胞和血小板上的表达，但在 CD8+ T 细胞或血清中不表达，与川崎病患者冠状动脉病变的发生相关。Wang等（2003）认为CD40LG可能在川崎病的免疫发病机制中发挥作用，IVIG治疗可能下调CD40LG的表达，从而减少CD40LG介导的血管损伤。

Abe等人（2005）通过对大剂量IVIG治疗前后的纯化外周血单核细胞和急性川崎病患者单核细胞进行微阵列分析，鉴定出18个常被IVIG下调的基因。选择其中6个基因：FCGR1A（146760）、FCGR3A（146740）、CCR2（601267）、ADM（103275）、S100A9（123886）和S100A12（603112），并通过实时RT-PCR确认微阵列结果。 PCR 分析。流式细胞术分析表明 IVIG 后单核细胞 FCGR1 和 FCGR3 表达减少。在血浆中，与对照发热患者相比，急性川崎病患者血浆中 S100A8（123885）/S100A9 异质复合物的水平升高，但 S100A9 的水平不升高，而 S100A8/S100A9 在 IVIG 的作用下迅速下调。在后来发生冠状动脉瘤的患者中发现 IVIG 后 S100A8/S100A9 持续升高。Abe et al.（2005）提出IVIG在川崎病中的作用是通过抑制一系列免疫激活基因介导的，包括激活Fc γ受体和S100A8/S100A9杂合体的基因。

▼ 测绘

Onouchi等人（2012）利用428名川崎病患者和3,379名对照者的数据进行了日本受试者川崎病的全基因组关联研究（GWAS），这些数据在473,803个SNPs上进行了基因分型，并在2个孤立的复制组中验证了关联结果，总计754例和947控制。Onouchi et al.（2012）在8p23-p22（rs2254546）（p = 8.2 x 10（-21））的FAM167A（610085）-BLK（191305）区域观察到显着关联；在HLA（见142800）区域6p21.3（rs2857151）（p = 4.6 x 10（-11））；位于20q13（rs4813003）的CD40（109535）区域（p = 4.8 x 10（-8））。Onouchi等人（2012）也在川崎病的GWAS中复制了Khor等人（2011）鉴定的FCGR2A（146790）（rs1801274）（p = 1.6 x 10（-6））功能性SNP的关联。

Lee et al.（2012）对居住在台湾的汉族人群中的 622 名川崎病患者和 1,107 名对照者进行了 GWAS，并在包含 261 名病例和 550 名对照的孤立汉族样本中进行了复制。Lee et al.（2012）报告了2个新位点，1个位于BLK，1个位于CD40，在全基因组范围内与川崎病相关（p小于5 x 10（-8））。

▼ 分子遗传学

关联待确认

Onouchi 等人（2007）对川崎病进行了受影响的同胞对分析，结果表明与几个染色体区域有联系，包括染色体 19q13。Onouchi等人（2008）报道了对19q13.2进行连锁不平衡（LD）作图的结果，通过该结果，他们在ITPKC基因的内含子1（606476）中发现了一个与川崎病和川崎病风险显着相关的功能性SNP。日本和美国儿童冠状动脉瘤的形成。功能性SNP（606476.0001）位于ITTKC基因的内含子1。转染实验表明，SNP 的 C 等位基因降低了 ITPKC mRNA 的剪接效率。ITPKC通过Ca（2+）/NFAT信号通路作为T细胞激活的负调节因子；C 等位基因可能导致川崎病的免疫高反应性。

Chi等（2010）对385名无亲属关系的台湾川崎病儿童进行了一项关联研究，其中140名患有冠状动脉病变。SNP rs28493229 在川崎病儿童和 1,158 名种族匹配的健康对照中进行了基因分型。通过传递/不平衡测试（TDT）对 184 名父母/受影响的儿童三人组进行了评估。健康对照者与川崎病或冠状动脉病变儿童之间，SNP 的基因型、等位基因和携带者频率没有显着差异。184 个家庭三人组和 69 个儿童患有冠状动脉病变的三人组中的 TDT 并未显示 C 等位基因的显着过度遗传。作者没有发现 ITPKC 基因 SNP rs28493229 与台湾儿童川崎病或冠状动脉病变之间存在统计学上的显着关联。

Onouchi等人（2004）在筛选了整个CD40LG基因并鉴定了22个单核苷酸多态性（SNP）后，对427名日本川崎病患者和476名日本健康对照者进行了关联研究。与对照组相比，川崎病患者中稍微高表达的内含子 4 中的 SNP 在患有冠状动脉病变的男性川崎病患者中出现的频率明显更高（OR, 2.0；95% CI，1.07-3.66；p = 0.030）。该 SNP 在对照白种人人群中极为罕见（0.7%）。Onouchi等人（2004）提出CD40LG在冠状动脉病变的发病机制中发挥作用，这可能解释了男性患川崎病的人数过多的原因。

有关 CASP3 基因变异与川崎病易感性之间可能关联的讨论，请参阅 600636。

▼ 动物模型

Stock et al.（2016）研究了通过腹腔注射白色念珠菌水溶性（CAWS）组分诱导的川崎病小鼠模型，该模型在一个月内引发了以主动脉根和冠状动脉细胞浸润为特征的心肌炎。他们发现Gmcsf（CSF2; 注射CAWS后，心脏成纤维细胞选择性且快速地产生（138960）。Gmcsf 在心脏局部发挥作用，通过心脏巨噬细胞驱动局部炎症基因表达。由此产生的炎症细胞因子、趋化因子和粘附分子表达级联诱导了心脏炎症，而通过阻断 Gmcsf 可以显着减轻这种炎症。Stock等（2016）得出结论，GMCSF是心脏炎症中重要的起始细胞因子，可能是川崎病的治疗靶点。