信号转导器和转录激活器4；STAT4

HGNC 批准的基因符号：STAT4
细胞遗传学定位：2q32.2-q32.3 基因组坐标（GRCh38）：2:191,029,576-191,246,175（来自 NCBI）

▼ 说明

STAT4 因白细胞介素 12 的反应而被磷酸化（参见 IL12B；161560），对于 IL12 信号转导至关重要。有关 STAT 的更多信息，请参阅 STAT1（600555）。

▼ 克隆与表达

Yamamoto等人（1997）克隆了人类STAT4 cDNA。他们认为 STAT4 和 STAT1 都对应到染色体 2q32，可能是通过串联基因复制产生的。然而，STAT1普遍表达，而STAT4则在特定组织中表达，包括脾、心脏、脑、外周血细胞和睾丸。

▼ 测绘

Yamamoto等（1997）通过荧光原位杂交将STAT4和STAT1基因定位到染色体2q32.2-q32.3。

▼ 基因功能

Diefenbach等（1999）研究了IL12与一氧化氮合酶2（NOS2；NOS2）的关系；163730）对小鼠体内寄生虫利什曼原虫的先天免疫。在缺乏NOS2活性的情况下，IL12无法阻止利什曼原虫寄生虫的遗传，也不能刺激天然致命物细胞产生细胞毒性或干扰素-γ（IFNG；147570）释放，并且未能激活NK细胞中的TYK2（176941）和酪氨酸磷酸化STAT4（IL12的中央信号转导器）。IFN-α/β（I型干扰素）对NK细胞中TYK2的激活；参见147660）也需要NOS2。因此，NOS2 衍生的 NO 是细胞因子信号传导和先天免疫功能的先决条件。

细胞介导的免疫依赖于巨噬细胞和树突状细胞产生IL12，进而刺激天然致命物细胞分泌IFNG（147570）并导致Th1细胞活化。Frucht et al.（2000）通过RNA酶保护实验、免疫荧光显微镜和Western blot分析表明，IFNG和脂多糖（LPS）协同诱导纯化的人单核细胞和树突状细胞中STAT4的表达。Th2细胞因子IL4（147780）和IL10（124092）阻断IFNG和LPS对STAT4表达的诱导。虽然活化的单核细胞产生IL12，但它们仅具有β-1 IL12受体（IL12RB1; 601604）而不是β-2受体（IL12RB2; 601642），因此不能很好地结合IL12。Frucht et al.（2000）指出，IFNA 已被证明可诱导人淋巴细胞中 STAT4 磷酸化。他们表明，与小鼠实验不同，纯化的人单核细胞与 IFNA 一起孵育会诱导 STAT4 磷酸化。Frucht等（2000）通过免疫组织化学证实类风湿滑膜巨噬细胞表达STAT4。作者得出结论，当 IL12 或其受体不可用时，IFNA 可能会补充 IL12 信号传导的作用。

Lovato et al.（2003）发现克罗恩病（见266600）患者的肠道T细胞表现出STAT3（102582）和STAT4的组成型激活，而健康志愿者则不然，提示存在异常的STAT/SOCS（见SOCS3；604176）克罗恩病中的信号传导。

Pang等（2007）研究了30例中国活动性溃疡性结肠炎（UC; 见266600）与30名健康对照者进行比较。他们发现 UC 患者中 IL12B 的 mRNA 表达增加，但 IFNG 的 mRNA 表达没有增加，并且蛋白质印迹分析表明 UC 患者粘膜细胞细胞质中 STAT4 的水平以及细胞核中磷酸化 STAT4 的水平增加。作者得出的结论是，活跃的中国 UC 患者中可能存在 IL12/STAT4 和/或 IL23/STAT4 信号增强的、可能持续的激活状态，并且可能与 UC 的慢性炎症有关。

IL12 信号转导后 STAT4 激活需要 STAT4 的 N 端蛋白相互作用结构域（N 结构域）。Ota et al.（2004）表明，STAT4 N 结构域的突变会阻断 N 结构域二聚化和非磷酸化 STAT4 二聚体的组装，并阻止细胞因子受体对 STAT4 进行磷酸化。其他 STAT 家族成员也观察到 N 结构域二聚化，但其特征是同型的。Ota et al.（2004）提出，非磷酸化STAT二聚体的预缔合可能允许激活后形成活性二聚体。

Shin等人（2005）在STAT4启动子中鉴定出多个转录调控元件，但在91名哮喘或关节炎患者中未检测到这些元件的突变。相反，在用 DNA 甲基转移酶抑制剂处理后，T 细胞中 STAT4 的表达急剧增加。STAT4 启动子近端调控元件中甲基化位点的截短显着增强了转录活性。Shin et al.（2005）提出，在T细胞中，STAT4表达的调节与DNA高甲基化有关，而不是与启动子多态性有关。

Yap et al.（2005）鉴定出Ikaros（IKZF1；603023）-河豚、小鼠和人 STAT4 的 5 素侧翼区域中的结合元件。反式激活、电泳迁移率变化和 RNA 干扰分析表明，Ikaros 与 STAT4 启动子结合，并参与人类 T 细胞中 STAT4 的调节。

▼ 分子遗传学

有关 STAT4 基因变异与类风湿关节炎之间可能关联的讨论，请参见 RA（180300）。

有关 STAT4 基因变异与系统性硬化症之间可能关联的讨论，请参见（181750）。

系统性红斑狼疮的易感性

由于在系统性红斑狼疮患者的基因组扫描中报道了含有 STAT4 基因的连锁峰（参见 SLEB11；612253），Remmers 等人（2007）纳入了 3 个系列的 SLE 患者和欧洲血统对照受试者的基因分型，作为与类风湿性关节炎相关的染色体 2q 连锁区域的大型病例对照疾病关联分析的一部分（ 180300）。他们发现，STAT4 SNP rs7574865（600558.0001）标记的单倍型与 SLE 密切相关，该单倍型存在于病例患者的 31% 和对照组的 22% 中（P = 1.87 x 10（-9）；患者与对照组染色体中存在风险等位基因的比值比为 1.55）。与不存在等位基因相比，风险等位基因的纯合性与系统性红斑狼疮 (SLE) 风险增加一倍以上以及类风湿性关节炎 (RA) 风险增加 60% 相关。Gateva 等人（2009）和 Han 等人（2009）孤立地复制了 SLE 易感性与 STAT4 rs7574865 的关联。

Kariuki 等人（2009）通过测量 270 名不同种族背景的 SLE 患者的血清 IFNA 活性和外周血细胞（PBMC）中 IFNA 诱导的基因表达，发现 STAT4 SNP rs7574865 的 T 等位基因同时相关具有较低的血清 IFNA 活性和较高的 IFNA 诱导基因表达。尽管IRF5（607218）SLE风险基因型与较高的血清IFNA活性相关，但STAT4对PBMCs对血清IFNA的敏感性的影响占主导地位。Kariuki et al.（2009）得出结论，STAT4的风险变异对于IFNA通路的失调和SLE易感性至关重要。

▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：

.0001 系统性红斑狼疮，易感性，11

STAT4、GT（rs7574865）

由于在系统性红斑狼疮患者的基因组扫描中报道了含有 STAT4 基因的连锁峰（参见 SLEB11；612253），Remmers 等人（2007）纳入了 3 个系列的 SLE 患者和欧洲血统对照受试者的基因分型，作为与类风湿性关节炎相关的染色体 2q 连锁区域的大型病例对照疾病关联分析的一部分（ 180300）。他们发现，STAT4 SNP rs7574865 标记的单倍型与 SLE 密切相关，该单倍型存在于病例患者的 31% 的染色体中，而对照组的染色体中则存在 22%（P = 1.87 x 10（-9））；患者与对照组染色体中存在风险等位基因的比值比为 1.55）。与不存在等位基因相比，风险等位基因的纯合性与系统性红斑狼疮 (SLE) 风险增加一倍以上以及类风湿性关节炎 (RA) 风险增加 60% 相关。Gateva 等人（2009）和 Han 等人（2009）孤立地复制了 SLE 易感性与 STAT4 rs7574865 的关联。

为了确定SLE易感性的风险位点，Gateva et al.（2009）在全基因组研究中从2,466个区域中选择了与SLE相关的名义证据（P小于0.05）的SNP，并在1,963例和4,329例的孤立样本中对它们进行了基因分型。控制。这个新队列复制了 rs7574865 处与 STAT4 的关联（组合 P 值 = 1.4 x 10（-41），OR = 1.57，95% 置信区间为 1.49-1.69）。

Han 等人（2009）通过使用 Illumina-Human610-Quad BeadChips 对 1,047 例病例和 1,205 名对照进行基因分型，并在另外 2 个队列（3,152 例病例和 7,050 名对照）中复制 78 个 SNP，对中国汉族人群进行了 SLE 全基因组关联研究。Han et al.（2009）在rs7574865位点发现与STAT4基因相关（组合P值= 5.17 x 10（-42），优势比= 1.51，95%置信区间1.43-1.61）。

Kariuki 等人（2009）通过测量 270 名不同种族背景的 SLE 患者的血清 IFNA（147660）活性和 PBMC 中 IFNA 诱导的基因表达，发现 STAT4 SNP rs7574865 的 T 等位基因同时与降低血清 IFNA 活性并提高 IFNA 诱导的基因表达。尽管IRF5（607218）SLE风险基因型与较高的血清IFNA活性相关，但STAT4对PBMCs对血清IFNA的敏感性的影响占主导地位。Kariuki et al.（2009）得出结论，STAT4的风险变异对于IFNA通路的失调和SLE易感性至关重要。