参与 DNA 修复的支架蛋白；SPIDR

KIAA0146

HGNC 批准的基因符号：SPIDR

细胞遗传学定位：8q11.21 基因组坐标（GRCh38）：8:47,260,878-47,736,306（来自 NCBI）

▼ 说明

SPIDR是一种核支架蛋白，通过同源重组修复DNA双链断裂（Wan et al., 2013）。

▼ 克隆与表达

Nagase等人（1995）通过对从人KG-1细胞系cDNA文库中获得的克隆进行测序，克隆了SPIDR，并将其命名为KIAA0146。推导的918个氨基酸的蛋白质具有ATP/GTP结合位点基序A（P环）和假定的线粒体载体基序。Northern 印迹分析检测到 SPIDR 在所有 16 个人体组织和 2 个细胞系中的表达。

Wan等人（2013）指出SPIDR蛋白含有915个氨基酸，预测分子量为105 kD。

▼ 测绘

Nagase等人（1995）通过对人类-啮齿动物杂交组的PCR，将SPIDR基因定位到染色体8。

Hartz（2013）根据SPIDR序列（GenBank D63480）与基因组序列（GRCh37）的比对，将SPIDR基因定位到染色体8q11.21。

▼ 基因功能

Yuan和Chen（2013）通过对人293T细胞进行免疫共沉淀分析，发现KIAA0146与FIGNL1（613583）相互作用，FINL1是一种与RAD51（179617）通过同源重组进行DNA修复的蛋白质。KIAA0146 和FigNL1 都被招募到DNA 损伤位点。敲除 KIAA0146 或删除FigNL1 的 KIAA0146 结合区会导致同源重组修复缺陷。使用敲除小鼠胚胎成纤维细胞表明Fignl1和Kiaa0146的DNA损伤反应还需要Mdc1（607593）、Rnf8（611685）和ser139磷酸化组蛋白H2ax（601772）。FigNL1 和 KIAA0146 似乎在 DNA 修复途径中发挥作用，该途径孤立于另一种 RAD51 相互作用蛋白 RAD51AP1（603070）。

Wan等人（2013）利用人类细胞系和表达构建体的蛋白质相互作用测定表明，内源性SPIDR直接与BLM（RECQL3; 604610），一种 DNA 解旋酶，可确保通过同源重组高保真修复受损 DNA。HeLa 细胞 DNA 损伤后，两种蛋白共定位于核灶。通过小干扰 RNA 敲低 SPIDR 或 BLM 会导致 DNA 损伤后姐妹染色单体交换频率增加，并损害 RAD51 焦点形成。免疫共沉淀实验表明 SPIDR 与 RAD51 和 BLM 形成三元复合物相互作用。HeLa 细胞中 SPIDR 的敲低降低了 BLM 与 RAD51 的关联，并增加了染色体畸变的数量和细胞对 DNA 损伤的敏感性。Wan等人（2013）得出结论，SPIDR提供了BLM和同源重组机制之间的联系。

▼ 分子遗传学

2名以色列穆斯林阿拉伯姐妹患有卵巢发育不全（ODG9；Smirin-Yosef et al.（2017）进行了全外显子组测序，并鉴定了SPIDR基因无义突变（W280X；619665）的纯合性。615384.0001）与疾病分离，在公共变异数据库中未发现。

Heddar et al.（2022）在一名患有 ODG9 的 16 岁印度女孩中鉴定出 SPIDR 基因（R272X；R272X；615384.0002）与疾病分离，并且在公共变异数据库中以非常低的次要等位基因频率存在，仅以杂合性存在。功能分析表明患者细胞中染色体不稳定性增加，作者建议进行长期随访以监测肿瘤或癌症的发展。

▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：

.0001 卵巢发育不全 9

SPIDR、TRP280TER

2名以色列穆斯林阿拉伯姐妹患有卵巢发育不全（ODG9；619665），Smirin-Yosef et al.（2017）鉴定了SPIDR基因中c.839G-A转换（c.839G-A, NM_001080394.2）的纯合性，导致trp280-to-ter（W280X）取代。该突变以杂合性形式存在于未受影响的父母和健康兄弟中，但在包括 ExAC 在内的公共变异数据库中未发现，也没有在 252 名穆斯林阿拉伯个体中以纯合状态发现。同源重组（HR）分析显示，与未受影响的兄弟相比，姐妹的外周血淋巴细胞 HR 增加，这与姐妹染色单体交换的增加一致。DNA结合蛋白53PB1（TP53BP1）的分析；605230）和DNA损伤标记γ-H2AX（H2AFX; 与对照组相比，受辐射细胞中的 53PB1 积累增加，但患者细胞中 γ-H2AX 没有增加。然而，作者指出，未处理细胞中的 γ-H2AX 病灶表明，患者细胞中的基础 DNA 损伤水平与对照细胞相比平均显着升高了 2.8 倍。

.0002 卵巢发育不全 9

SPIDR、ARG272TER

一名患有卵巢发育不全的 16 岁印度女孩（ODG9；619665），Heddar et al.（2022）鉴定了SPIDR基因外显子7中c.814C-T转变（c.814C-T, NM_001080394）的纯合性，导致arg272到ter（R272X）的取代。她的近亲父母的突变是杂合的，该突变在gnomAD和Kaviar数据库中以较低的次要等位基因频率出现（分别为3.68 x 10（-5）和3.22 x 10（-5）），仅处于杂合状态。与野生型细胞相比，患者细胞显示丝裂霉素诱导的染色体断裂显着增加。