鱼鳞病，先天性，常染色体隐性遗传 9；ARCI9

该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病-9（ARCI9）是由染色体15q26上的CERS3基因（615276）纯合突变引起的。

▼ 说明

常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI）是一组异质性角化疾病，其主要特征是全身皮肤鳞屑异常。这些疾病仅限于皮肤，大约三分之二的患者出现严重症状。主要的皮肤表型是板层状鱼鳞病（LI）和非大疱性先天性鱼鳞病样红皮病（NCIE），尽管同一患者或同一家族患者之间可能会出现表型重叠（Fischer总结，2009）。组织病理学结果和超微结构特征均无法明确区分 NCIE 和 LI。此外，一些基因的突变已被证明可引起层状和非大疱性鱼鳞病样红皮病表型（Akiyama et al., 2003）。2009年在索雷兹举行的第一届鱼鳞病共识会议上，术语“常染色体隐性先天性鱼鳞病”（ARCI）被指定涵盖LI、NCIE和丑角鱼鳞病（ARCI4B；242500）（王子等，2010）。

NCIE 的特征是明显的红皮病和细小的白色、浅表、半粘附性鳞屑。大多数患者在出生时就出现火棉胶膜，并患有掌跖角化症，通常伴有疼痛的裂隙、手指挛缩和牙髓体积减少。在一半的病例中，描述了指甲营养不良，包括起皱、甲下角化过度或发育不全。外翻、湿唇、头皮受累以及眉毛和睫毛脱落似乎在 NCIE 中比板层状鱼鳞病更常见（Fischer 等人总结，2000）。在 LI 中，鳞屑大、粘连、深色且有色素，无皮肤红斑。重叠的表型可能取决于患者的年龄和身体的区域。表皮的终末分化在这两种形式下都受到干扰，导致屏障功能降低和角质层脂质成分缺陷（Lefevre 等人总结，2006）。

在以后的生活中，ARCI 的皮肤可能有覆盖整个身体表面的鳞片，包括弯曲褶皱，并且鳞片的大小和颜色变化很大。红斑可能非常轻微且几乎看不见。一些受影响的人表现出疤痕性脱发，许多人患有继发性无汗症（Eckl 等人总结，2005）。

常染色体隐性遗传先天性鱼鳞病的一般表型描述和遗传异质性讨论，请参见 ARCI1（242300）。

▼ 临床特征

Wu和Lee（2011）在台湾中部山区的一个原住民村庄发现了6名常染色体隐性先天性鱼鳞病患者，其中5男1女。所有患者出生时都有火棉胶膜，随后逐渐出现全身细小的红皮鳞屑。还存在轻度脱发和掌跖超线性。显微镜检查发现厚厚的角化过度、颗粒过多、中度棘皮症和轻度血管周围淋巴细胞浸润。

Radner et al.（2013）研究了一名 30 岁的突尼斯妇女，她出生时就有火棉胶膜，随后患上鱼鳞病样红皮病，面部有明显的红斑，整个身体都有细小的白色鳞屑，除了腿以外，腿上有鳞屑。很大，呈棕色。她的手掌有中度超线性，压力区有淡黄色足底角化病。她的手背上有多个黑素细胞痣。患者皮肤活检的组织学分析显示棘皮症伴有颗粒层增厚、银屑病样表皮增生和脱落角质层大小正常。眼科和超声心动图检查正常。

Eckl等人（2013）研究了一个大的、多近亲的德国家族，孤立出常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病，其中女性先证者出生时出现极度外翻和带有胶棉膜的湿唇症，并在1周内消退。此后，她出现中度层状鱼鳞病，伴有轻度红皮病，并在夏季得到改善。此外，尽管她的鼻子出汗，但还是有少汗症。3岁时，她出现了严重的头皮脱屑和明显的角化性苔藓样变，外观过早衰老。她背部皮肤反复出现简单的细菌和糠秕孢子菌感染，并伴有瘙痒。7岁时，鳞屑颜色较浅、较轻，并表现出红皮病加重；强烈的地衣化现象仍然存在。光镜检查显示中度致密性角化过度，伴有增生性乳头状表皮和轻度棘皮症。先证者和受影响亲属的皮肤活检标本的超微结构分析显示，有轻度棘皮症和中度至重度角化过度，角质层中有裂口状包涵体，颗粒层有不规则的囊泡结构。

▼ 测绘

Wu和Lee（2011）对来自一小部分孤立人群的5名台湾ARCI患者和11名对照进行了全基因组纯合性定位，并在染色体15q26.3上鉴定了7个p值小于10（-6）的SNP。最显着的SNP是rs6598375（p = 1.54 x 10（-8）），整个基因组中没有其他SNP的p值小于10（-5）。这些患者在染色体15q26.3上共享一个纯合区域，涉及901,079个碱基和总共121个SNP。

在一个分离常染色体隐性先天性鱼鳞病的大型多近亲德国家系中，Eckl等人（2013）进行了全基因组连锁分析，并在染色体15q上的SNP rs12101356和rs11637017之间的3.4-Mb重叠纯合区间获得了4.2的lod评分。精细分析将 lod 分数提高到 6.9。

▼ 分子遗传学

Wu 和 Lee（2011）在 6 名与染色体 15q26 上的 SNP 相关的 ARCI 台湾患者中发现，所有患者中最强相关 SNP（rs6598375）的基因型均为 GG，而所有 11 名对照者的基因型均为 AA。对来自偏远山村的另外 53 名未受影响个体的分析显示，rs6598375 G 等位基因的患病率为 3.12%，而患者中的患病率为 100%（p = 1.26 x 10（-20）），并且该村庄的 ARCI 估计患病率（9.76 x 10（-4））与确定的患者数量接近。对 6 名患者共有的 0.9 Mb 纯合性区域内的 6 个基因的外显子和外显子-内含子边界进行测序，结果显示没有突变。

Radner等人（2013）研究了突尼斯3个近亲家庭的4名患有Weill-Marchesani样综合征（613195）特征的患者，包括身材矮小、短指关节僵硬、小球晶状体、晶状体异位和二尖瓣缺陷，这些患者还表现出出生时的火棉胶膜，演变为全身性鱼鳞病。所有患者的染色体15q36.3上的SNP rs1080492和rs7179355之间都有一个100-kb的缺失，该缺失包含ADAMTS17基因的前3个外显子（607511）、非编码RNA FLJ42289的完整序列和CERS3基因的外显子13，包括 3-素数 UTR。对一名患有孤立性鱼鳞病的无关突尼斯妇女的 CERS3 基因进行测序，发现 CERS3 基因中存在纯合剪接位点突变（615276.0001），这表明之前未报道的 Weill-Marchesani 样综合征患者的皮肤表型是由于部分缺失CERS3基因。在 96 个群体匹配的对照中未发现剪接位点突变，对患者皮肤与健康对照的皮肤进行比较分析表明，突变的 CERS3 影响人类皮肤的终末分化过程。

在一个大型多近亲德国家系中，将常染色体隐性先天性鱼鳞病定位到染色体15q，Eckl等人（2013）进行了全外显子组测序，并鉴定了CERS3基因中的纯合错义突变（W15R; 615276.0002），该基因与家系中的疾病完全分离，并且在 200 个对照染色体中未发现。对另外 80 名 ARCI 先证者（已知 ARCI 相关基因突变呈阴性）的 CERS3 分析显示没有进一步的突变。