伴有肌张力低下和行为异常的智力发育障碍; IDDHBA

有证据表明伴有肌张力低下和行为异常的智力发育障碍（IDDHBA）是由染色体 13q12 上的 CDK8 基因（603184）杂合突变引起的。

▼ 说明

伴有肌张力低下和行为异常的智力发育障碍（IDDHBA）是一种神经发育障碍，其特征是婴儿期出现肌张力低下和不同程度的整体发育迟缓。受影响的人往往有学习障碍，通常需要特殊教育，以及行为异常，如自闭症和注意力缺陷多动障碍（ADHD）。其他更多变的特征可能包括非特异性畸形面部特征、先天性心脏缺陷、视觉或眼球运动异常以及喂养不良和/或胃食管反流（Calpena 等人的总结，2019）。

▼ 临床特征

Calpena等人（2019）报告了12名无关的IDDHBA患者，年龄从6个月到16岁不等。出生后不久或婴儿早期，患者出现肌张力低下、喂养困难并伴有阵发性呕吐，有时需要管饲，以及全身发育迟缓。六名患者患有先天性心脏缺陷，包括间隔缺损、瓣膜异常、主动脉弓发育不全或缩窄以及法洛四联症。一些患者在出生后不久就需要进行心脏手术。患者的运动发育迟缓，包括行走迟缓、言语迟缓以及智力发育受损，程度从轻度到重度不等。患者3在8岁时的智商为55，大多数患者同时诊断出自闭症和/或多动症以及其他行为异常，尽管大多数患者能够接受特殊教育；患者 11 在 7 岁时就读于主流学校。只有 2 名患者癫痫发作得到良好控制，3 名患者出现感音神经性听力损失。经常观察到眼部异常，如斜视、外斜视、上睑下垂和眼球震颤以及视力受损。对 9 名患者进行的脑部成像显示，4 名患者正常，但另外 4 名患者显示胼胝体发育不全或薄。1例患者出现海马不对称。大多数患者有畸形特征，尽管没有共同的格式塔：这些包括短头畸形、拱形眉毛、内眦赘皮、突出的眼睛、距离过远、下斜睑裂、低位或突出的耳朵、下颌前突、长人中或鼻小柱、宽鼻基尖端较小，嘴巴宽大或张开，手脚远端有轻度异常，如拇指宽、指骨发育不全、脚扁平外翻和关节过度活动。

▼ 遗传

Calpena 等人（2019）在 IDDHBA 患者中发现的 CDK8 基因杂合突变是从头发生的。

▼ 分子遗传学

Calpena等人（2019）在12名无关的IDDHBA患者中鉴定出CDK8基因中的8种不同的从头杂合错义突变（参见例如603184.0001-603184.0005）。这些患者是通过国际合作努力确定的，并通过全外显子组或全基因组测序发现突变。所有变异都发生在功能激酶结构域中高度保守的残基处，并且在gnomAD数据库中不存在任何变异。转染人结直肠癌细胞（SW620）的体外功能表达研究表明，与对照相比，所有突变均强烈减弱CDK8激酶对STAT1（600555）的活性，与特定的功能丧失效应一致；2 个变体保留了部分活性。所有变体都能够结合 ATP 和细胞周期蛋白 C。未对患者细胞进行研究。Calpena 等人（2019）得出结论，单倍体不足是一种不太可能的疾病机制，他们假设了显性负效应。然而，当S62L突变体（603184.0001）与野生型CDK8混合时，CDK8磷酸化活性没有降低。