伴有或不伴有大脑、眼睛或心脏异常的神经发育障碍; NEDBEH
有证据表明这种伴或不伴脑、眼或心脏异常的神经发育障碍（NEDBEH）是由染色体 1p36 上 RERE 基因（605226）杂合突变引起的。
▼ 说明
伴有或不伴有大脑、眼睛或心脏异常的神经发育障碍是一种常染色体显性综合征，其特征是在婴儿期出现发育迟缓、智力障碍和行为障碍，例如自闭症谱系障碍。大约一半的患者有其他异常，最常见的是眼睛、心脏和泌尿生殖系统。该表型让人想起在 1p36 缺失综合征（607872）患者中观察到的表型；RERE位于近端1p36关键区域（Fregeau et al., 2016总结）。
▼ 临床特征
Fregeau 等人（2016）报道了 10 名患有神经发育障碍的无亲属关系的儿童，其特征是精神运动发育迟缓、智力障碍和自闭症谱系障碍，这些障碍与其他先天性异常有不同的相关性。其中两名患者之前曾有报道（Krumm et al., 2015；博世等人，2016）。特征包括宫内或产后生长迟缓、喂养困难、肌张力低下和行为问题。4 名患者有不同的眼科异常，包括小眼球、虹膜异常、缺损、Peter 异常、视神经萎缩、皮质视觉障碍、斜视和眼睑裂。4 名患者患有先天性心脏缺陷，最常见的是室间隔缺损，5 名患者患有泌尿生殖系统缺陷，包括膀胱输尿管反流、隐睾和尿道下裂。畸形特征仅在少数个体中可见，包括额部隆起、位置低、耳朵后旋转、内眦赘皮、鼻孔前倾、小下颌和宽眉毛。大多数患者的脑部影像学显示脑室扩大、胼胝体变薄、小脑蚓部变小以及白质减少。Fregeau et al.（2016）发现，在 10 名患者中发现的大多数特征与在 31 名涉及 RERE 的 1p36 缺失个体中观察到的特征重叠。
Jordan et al.（2018）报道了 9 名无关的 NEDBEH 患者。据报道，除一名 8 个月大的男性（尽管张力过高但运动里程碑正常）和一名在 33 天时死亡的男性婴儿外，所有婴儿均出现神经发育异常（发育迟缓、智力障碍或自闭症）。在 6 名接受脑部 MRI 检查的患者中，3 名存在结构缺陷。2 名患者患有结构性眼部缺陷（colobomata），4 名患者患有先天性心脏缺陷，3 名患者患有感音神经性听力损失，2 名患者患有脊柱侧凸。
▼ 遗传
Fregeau et al.（2016）和Jordan et al.（2018）进行亲本研究的所有NEDBEH患者均出现杂合突变。
▼ 分子遗传学
Fregeau等人（2016）报道了10名无关的NEDBEH患者，他们携带RERE基因杂合突变（参见例如605226.0001-605226.0004）。这些突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，在所有可获得亲代 DNA 的情况下都从头发生。突变聚集在整个基因中，包括错义突变和截短突变；没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。然而，Fregeau et al.（2016）指出，带有Rere突变的小鼠表现出相似的表型（参见动物模型）。至少 3 名患者（患者 2、4 和 7）存在其他基因变异，这些变异可能或可能不影响表型。Fregeau et al.（2016）认为RERE的单倍体不足可能足以导致许多与近端1p36缺失相关的表型。其中一名患者（患者10）此前已被Krumm等人（2015）报道过。
Jordan 等人（2018）在 9 名不相关的 NEDBEH 患者中发现了 8 名 RERE 基因杂合突变（参见 605226.0005-605226.0006），以及约 317 kb 的杂合缺失，其中包括 RERE 外显子 1-10 1中的基因。通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的序列变异包括错义突变和2个小重复。除具有大缺失的患者外，对所有患者均进行了亲本研究，并且所有变异都是从头发生的。
▼ 基因型/表型相关性
Jordan 等人（2018）回顾了所有 19 例 NEDBEH 患者，发现 6 例（31%）携带假定的功能丧失变异（部分缺失、无义变异和移码变异），12 例（63%）存在点突变。萎缩蛋白-1 结构域。RERE致病性变异的很大一部分涉及atropin-1结构域的21个氨基酸富含组氨酸的区域（氨基酸1425-1445）。作者指出了基因型/表型相关性，与假定的功能丧失变异患者相比，萎缩蛋白-1 结构域中存在点突变的患者具有更严重的表现。
▼ 动物模型
Kim et al.（2013）指出，Rere 无效等位基因纯合的小鼠在 E9.5 和 E11.5 之间因心脏循环失败和随后的心力衰竭而死亡。这些胚胎还存在体细胞发生缺陷、端脑囊泡融合、视神经囊泡缺陷和前神经管闭合失败等缺陷，被命名为“openmind”（om）。对这些小鼠的研究表明，Rere 的缺失会干扰视黄酸信号传导和胚胎发育。Kim等人（2013）使用“om”等位基因和一个亚等位Rere等位基因产生了一系列Rere缺陷小鼠，称为“eyes3”，因为它会导致常染色体隐性小眼症。两种突变的复合杂合小鼠具有较高的围产期死亡率、出生后生长缺陷、大脑发育不全、海马神经元数量减少、听力损失、心血管畸形、成年后自发发生心脏纤维化和肾发育不全。这些发现表明，Rere 在多个器官的发育和功能中发挥着关键作用，包括眼睛、大脑、内耳、心脏和肾脏。Kim et al.（2013）提出，RERE 的单倍体不足可能有助于 1p36 缺失的人类患者中出现的许多表型的发展。在后续报告中，Fregeau等人（2016）观察到om/eye3复合杂合子小鼠也出现脑室扩大和视裂闭合不完全，提示缺损。
Kim和Scott（2014）专门检查了Kim等人（2013）最初研究的复合杂合Rere亚型小鼠的小脑发育。突变小鼠在出生前和出生后表现出小脑主裂发育延迟，这与颗粒细胞前体增殖活性降低以及浦肯野细胞成熟和迁移延迟有关。这些异常与SHH（600725）表达下降有关，SHH是浦肯野细胞分泌的，是正常增殖所必需的。
