芳基烃受体核转运子2；ARNT2

HGNC 批准的基因符号：ARNT2

细胞遗传学定位：15q25.1 基因组坐标（GRCh38）：15:80,404,382-80,597,933（来自 NCBI）

▼ 说明

芳烃受体核转位子（ARNT; 126110）是一个新型转录因子家族的成员，由与 PAS 结构域相邻的保守基本螺旋-环-螺旋（bHLH）结构基序组成。该家族的成员包括PER（见602260）、芳烃受体（AHR；600253）、SIM1（603128）、HIF1A（603348）。

▼ 克隆与表达

Hirose等人（1996）从11.5天小鼠胚胎的cDNA文库中分离出该家族的一个新成员，并将其命名为Arnt2。推导的 712 个氨基酸的蛋白质在其 N 末端含有特征性的 bHLH/PAS 基序，并且与 Arnt 具有 57% 的整体序列同一性。

Nagase等人（1997）通过随机筛选与人脑相对较长的转录本相对应的cDNA，鉴定出ARNT2，他们将其命名为KIAA0307，编码706个氨基酸的蛋白质。

Webb et al.（2013）在人类胚胎中发现ARNT2基因在大脑的多个区域表达，包括端脑皮层、下丘脑、垂体前叶和后叶、丘脑和神经视网膜。在神经嵴来源的背根神经节、肺细支气管芽上皮、胃内层和肾脏中也检测到表达，其中在肾小管中表达尤其强烈。

▼ 基因功能

Hirose 等人（1996）确定 Arnt2 与 AhR 和 Sim 的相互作用与 Arnt 一样有效，并且 Arnt2-AhR 复合物识别并特异性结合异生素反应元件（XRE）序列。在 DNA 转染实验中，Arnt2 在 Arnt 突变细胞中拯救了 XRE 驱动的报告基因活性。RNA 印迹分析检测到 Arnt2 在成年小鼠的大脑和肾脏中表达受限，这与 Arnt 的普遍表达形成鲜明对比。原位杂交实验证明Arnt2仅在脊髓和鳃弓1的背侧区域表达，而Arnt表达广泛分布在中胚层和内胚层组织的腹侧部分。

▼ 测绘

Nagase等人（1997）通过辐射杂交分析将ARNT2基因定位到染色体15。

Stumpf（2020）根据ARNT2序列（GenBank BC036099.1）与基因组序列（GRCh38）的比对，将ARNT2基因定位到染色体15q25.1。

▼ 分子遗传学

沙特阿拉伯近亲父母所生的 6 名儿童患有韦伯-达塔尼综合征（WEDAS；615926），Webb et al.（2013）在ARNT2基因（606036.0001）中发现了一个纯合的截短突变。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的。对患者细胞的分析表明，该突变导致无义介导的 mRNA 和 ARNT2 功能完全丧失。该表型的特点是额颞叶发育不全、整体发育迟缓以及由于这些大脑区域发育不良而导致垂体和下丘脑功能不全。患者出生后不久就出现多种垂体激素缺乏，随后出现小头畸形、癫痫发作和痉挛。其他特征包括视网膜后失明和肾脏异常。

▼ 动物模型

为了评估 ARNT2 在发育中的作用并确定与 ARNT 的功能重叠，Keith 等人（2001）生成了小鼠 Arnt2 位点的靶向无效突变。Arnt2 -/- 胚胎在围产期死亡并表现出下丘脑发育受损，这是先前在小鼠 Sim1 基因中观察到的靶向突变的表型，并且与 Michaud 等人（2000）的提议一致，即 Arnt2 和 Sim1 在体内形成重要的异二聚体。此外，培养的 Arnt2 -/- 神经元表现出 HIF1A 靶基因的缺氧诱导减少，这正式证明 ARNT2/HIF1A 复合物调节氧反应基因。最后，观察到 Arnt 和 Arnt2 突变之间存在强烈的遗传相互作用，表明任一基因都可以在胚胎第 8.5 天之前以剂量依赖性方式实现基本功能。这些结果表明 Arnt 和 Arnt2 在胚胎发育中具有独特且重叠的基本功能。

▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：

.0001 韦伯-达塔尼综合症（1个家庭）

ARNT2、2-BP DUP、1373TC

沙特阿拉伯近亲父母所生的 6 名儿童患有韦伯-达塔尼综合征（WEDAS；615926），Webb et al.（2013）在ARNT2基因的外显子13中发现了纯合的2-bp重复（c.1373_1374dupTC），导致移码和提前终止（Tyr459ArgfsTer52）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，与家族中的疾病分离，并且不存在于 dbSNP（build 137）或 Exome Variant Server 数据库或 172 个内部外显子组中或 200 个种族匹配的对照。对患者细胞的分析表明，该突变导致无义介导的 mRNA 和 ARNT2 功能完全丧失。