线粒体复合物 V（ATP 合酶）缺乏，核 5 型；MC5DN5

线粒体复合物 V（ATP 合酶）缺陷，ATP5F1D 型

有证据表明线粒体复合物 V（ATP 合成酶）缺陷核型 5（MC5DN5）是由染色体 19p13 上 ATP5F1D 基因（603150）纯合突变引起的。

有关线粒体复合物 V 缺陷的核类型的一般表型描述以及线粒体复合物 V 缺陷的遗传异质性的讨论，请参阅 604273。

▼ 临床特征

Olahova 等人（2018）报道了 2 个无血缘关系的儿童，均为近亲父母所生，患有类似的线粒体功能障碍导致的代谢紊乱。第一位患者在出生第二天出现与乳酸性酸中毒、低血糖、高氨血症和 3-甲基戊二酸尿症相关的嗜睡发作。她后来患上扩张型心肌病，随后静息收缩功能正常化。9岁时，她出现轻度发育迟缓、身材矮小、步态不平衡、踝关节挛缩、反射减弱。她患有与乳酸酸中毒、肌肉衰竭和血清肌酸激酶升高相关的反复发作的代谢失代偿。她接受了几种口服补充剂的治疗，结果主观上有所改善。第二个孩子在幼儿期出现言语迟缓，但直到 4 岁时才出现发烧和代谢失代偿，表现为嗜睡、癫痫发作、乳酸性酸中毒、酮症酸中毒和高氨血症。系列神经影像显示大脑内出现短暂水肿，但已完全消退。6岁时，他就读于师范学校（智商为81），患有轻度运动不耐受、扁平足、内收肌、步态运动障碍、弱视以及与疾病相关的偶发性呕吐和嗜睡。他没有心脏异常。有机酸分析显示3-甲基戊二酸和3-甲基戊二酸的排泄持续增加。两名患者的成纤维细胞和骨骼肌细胞均显示复合物 V 活性降低（分别为对照组的 5% 和 16%），且复合物 V 的量减少，而其他 OXPHOS 酶则正常。与对照组相比，来自 1 名患者细胞的线粒体显示出嵴数量减少，并且响应棕榈酸盐的最大呼吸受损。这 1 名患者的代谢物和脂质的血浆分析与线粒体脂肪酸氧化受损和柠檬酸循环中间体的积累一致。

▼ 遗传

Olahova et al.（2018）报道的MC5DN5在家系中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Olahova等人（2018）在2名非血缘关系的近亲父母所生的携带MC5DN5的儿童中鉴定出ATP5F1D基因的纯合错义突变（P82L, 603150.0001和V106G, 603150.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。患者成纤维细胞具有正常量的突变体 ATP5F1D 蛋白，但其他复合物 V 子单元的水平显着降低，表明复合物 V 的组装减少。通过 RNAi 介导的 ATP5F1D 同源物敲低，果蝇中每个突变的表达无法完全挽救异常表型（见动物模型），表明突变导致部分功能丧失。

▼ 动物模型

Olahova等人（2018）发现，RNAi介导的果蝇同源ATP5F1D基因敲低是致命的。有针对性地敲除眼睛、触角和大脑中的基因导致蛹死亡和头部几乎完全丧失。这种致命性以及眼睛、触角和大脑的发育可以通过野生型人类 ATP5F1D 的表达来挽救。人类突变体P82L（603150.0001）和V106G（603150.0002）的表达挽救了致死性，但突变动物仍然存在眼睛和触角异常，其中V106G突变的影响更为严重。眼睛缺陷的特征为玻璃眼、小眼和横眼。