N-乙酰葡糖胺-1-磷酸转移酶，α/β 子单元 S；GNPTAB
GNPTA
MGC4170
HGNC 批准的基因符号：GNPTAB
细胞遗传学定位：12q23.2 基因组坐标（GRCh38）：12:101,745,499-101,830,959（来自 NCBI）
▼ 说明
UDP-N-乙酰氨基葡萄糖：溶酶体酶N-乙酰氨基葡萄糖-1-磷酸转移酶（GlcNAc-磷酸转移酶；EC 2.7.8.17）催化合成甘露糖 6-磷酸决定簇的初始步骤，该决定簇是新合成的溶酶体水解酶在细胞内有效靶向溶酶体所需的。GlcNAc-磷酸转移酶是一种 α-2/β-2/γ-2 六聚体复合物。GNPTAB 基因编码 α 和 β 子单元；γ 子单元由GNPTG基因（607838）编码。
▼ 克隆与表达
Bao等人（1996，1996）确定牛GlcNAc磷酸转移酶是一个54-kD的α-2/β-2/γ-2六聚体复合物。Canfield et al.（1998）指出α和β子单元源自单一cDNA。各个子单元显然是在合成 α/β 前体后通过 lys-asp 键的蛋白水解加工产生的，产生 928 个氨基酸的 N 端 α 子单元和 328 个氨基酸的 C 端 β 子单元。γ 子单元由单独的基因（GNPTG; 607838）。
Tiede et al.（2005）通过数据库分析，鉴定出了人类GNPTAB基因。推导的 1256 个氨基酸蛋白质的预测分子量为 144 kD。疏水性分析显示有 2 个跨膜结构域和 19 个潜在的 N-糖基化位点。序列比较表明，GNPTAB具有复杂的模块结构，由至少6个结构域组成，包括一个具有推定核苷酸结合位点的N端结构域、2个Notch重复结构域和一个DMAP1（605077）结合结构域。
▼ 基因结构
Tiede et al.（2005）通过数据库分析确定GNPTAB基因包含21个外显子，跨度85 kb。
▼ 测绘
Vidgoff et al.（1982）发现ML II与MN（111300）在4q上可能存在连锁，lod分数为1.3。Mueller et al.（1987）通过连锁分析、体细胞杂交和基因剂量确定了ML II和ML III常见形式中改变的结构基因的染色体分配。与ML II家族的连锁数据表明ML II基因座位于GC（139200）和MNS之间。合并数据表明 GNPTA 对应到 4q21-q23。
Tiede等（2005）通过基因组序列分析，将GNPTAB基因定位到染色体12q23.3。
Paton et al.（2014）指出，小鼠Gnptab基因对应到染色体10。
▼ 基因功能
Canfield et al.（1998）发现4名粘脂沉积症II（ML II；ML II；252500），6.2-kb α/β 转录物不存在。在 2 名粘脂沉积症 IIIA 患者（252600）中，有 2 名存在 α/β 转录物，但大大减少。在所有接受检查的患者中，γ 转录物均处于正常水平。
Tiede等人（2005）通过逆转录病毒转导II型粘脂沉积症个体的成纤维细胞，证明了GNPTAB在高尔基体中的表达和定位，同时纠正了溶酶体酶的过度分泌。Tiede et al.（2005）得出结论，GNPTAB 编码 GlcNAc 磷酸转移酶的子单元，该酶在 ML II 个体中存在缺陷。
Kudo et al.（2005）克隆了编码α/β-子单元前体基因（GNPTAB）的cDNA和基因组DNA。随着γ-子单元基因（GNPTG）的克隆；607838），可以得出结论，GlcNAc-磷酸转移酶是2个基因的产物，这是1个酶-1个基因的Garrod-Beadle原理的罕见例外。
Marschner et al.（2011）发现N-乙酰葡糖胺-1-磷酸转移酶复合物的α/β子单元被位点1蛋白酶（S1P; 603355），它激活甾醇调节元件结合蛋白以响应胆固醇剥夺。S1P缺陷细胞未能激活α/β子单元前体并表现出粘脂沉积症II样表型。因此，Marschner等（2011）得出结论，S1P在溶酶体的生物发生中发挥作用，并且S1P缺陷的脂质孤立表型可能是由溶酶体功能障碍引起的。
▼ 分子遗传学
Steet et al.（2005）在一名患有扩张型心肌病和轻度神经病并被发现患有粘脂沉积症 III 型（252600）的 47 岁女性中鉴定出 GNPTAB 基因的纯合剪接位点突变（607840.0001）。
Tiede等人（2005）在一名患有轻度粘脂沉积症III临床表型的14岁男孩中鉴定出GNPTAB基因（607840.0002）中asp407-ala取代的纯合性。该患者的 GNPTAB 中的 ala663 至甘氨酸替换也是纯合子，该替换被视为多态性，因为它在 5% 的正常等位基因中被发现。父母双方的两种突变都是杂合的。
Paik等人（2005）在3名患有粘脂沉积症II的无亲缘关系的韩国女孩（252500）和2名患有粘脂沉积症IIIA的无亲缘关系的韩国女孩中，鉴定出GNPTAB基因中7个不同突变（607840.0003-607840.0009）的复合杂合性。
Tiede et al.（2005）在6例经临床和生化诊断为II型粘脂沉积症的患者中，鉴定出GNPTAB基因的7个突变存在纯合性或复合杂合性，所有这些突变均导致过早终止（例如，607840.0010）。
为了确定粘脂沉积症 II（或 I 细胞疾病）和粘脂沉积症 IIIA（或经典的假性 Hurler 多发性营养不良）是否由编码 α/β-子单元前体基因的基因突变引起，Kudo 等人（2006）进行了测序GNPTAB 外显子和侧翼内含子序列并测量患者成纤维细胞中的 GlcNAc 磷酸转移酶活性。他们从患有这两种疾病中的一种或另一种的 18 个家系中鉴定出 GNPTAB 中的 15 种不同突变，并证明这两种疾病是等位基因的。在每个病例中均发现了两个等位基因的突变，这表明 GNPTAB 突变是这两种疾病的原因。一些谱系具有相同的突变。导致移码和提前终止的 2-bp 缺失（607840.0011）占主导地位，在 ML II 和 ML IIIA 中均发现。该突变与 ML II 中的严重突变（即阻止活性酶产生的突变）和 ML IIIA 中的轻度突变（即允许产生活性酶的突变）结合发现。ML II 和 ML IIIA 的一些病例是导致异常剪接的突变的结果。ML II 中的取代位于不变剪接位点序列之内，而 ML IIIA 中的取代位于不变剪接位点序列之外。当将突变与 GlcNAc 磷酸转移酶活性一起分析时，可以自信地区分这 2 种相关但不同的疾病。
Bargal et al.（2006）研究了 24 名患者的 GNPTAB 突变。他们认为，ML III 和 ML II 之间存在临床连续体，这些疾病的分类应根据发病年龄、临床症状和严重程度。
关联待确认
巴基斯坦一个6代近亲口吃大家庭的受影响成员（STUT2；Kang et al.（2010）在GNPTAB基因中发现了一个glu1200-to-lys（E1200K）变异体（编号609261），显示出与染色体12q的连锁。13 名受影响个体是杂合子，12 名是纯合子。然而，该变异体并未与该疾病完全分离：3 名非携带者受到影响，2 名纯合 E1200K 携带者和 9 名杂合 E1200K 携带者未受影响。Kang et al.（2010）建议这些人没有外显率。作者在另外 4 名不相关的口吃个体中发现了 GNPTAB 基因的另外 3 个变异。没有人具有粘脂沉积症的特征。对其他家庭和个人的研究在其他 3 个患有口吃的巴基斯坦家庭、1 名亚裔印度裔北美患者和 1 名巴基斯坦对照患者中发现了 E1200K 变异。在未受影响的巴基斯坦对照的 192 个染色体或北美对照的 552 个染色体中未发现 E1200K 变异。通过研究溶酶体酶靶向途径中的其他基因，Kang 等人（2010）在 GNPTG（607838）和 NAGPA（607985）基因中分别鉴定了 3 个变异，这些变异在 270 名北美/英国口吃患者中的 11 名中发现，但不在 276 控件中。Kang等（2010）认为溶酶体代谢基因的变异可能是非综合征性持续性口吃的易感因素。
Fedyna 等人（2011）通过对 8 个 G1200K 变异杂合或纯合的无关个体进行单倍型分析，确定它作为创始人等位基因出现在 572 代，即 14,300 年前。单倍型分析鉴定出包含该变体的常见 6.67-kb 单倍型。
▼ 基因型/表型相关性
Otomo等人（2009）在25名无关的日本ML II患者和15名日本ML III患者中鉴定出18个GNPTAB突变，其中14个为新突变。最常见的突变是R1189X（607840.0004），占41%的等位基因，以及F374L（607840.0015），占10%的等位基因。无义和移码突变的纯合子或复合杂合子导致更严重的表型。总之，在 80 个等位基因中检测到 73 个 GNPTAB 突变。回顾已报道的临床特征，与 ML III 患者相比，大多数 ML II 患者在孤立站立、无支撑行走和说单个单词方面都有障碍。ML II 和 III 患者之间心脏杂音、腹股沟疝以及肝肿大和/或脾肿大的频率没有差异。
Encarnacao 等人（2009）在 9 名 ML II 患者中发现了 GNPTAB 突变，其中大多数是葡萄牙人。9名患者中有8名存在无义或移码突变，最常见的是2-bp缺失（607840.0011），在45%的突变等位基因中发现；一名 ML II 患者为错义突变纯合子。另外三名具有与 ML III 一致的不太严重表型的患者存在错义突变。Encarnacao et al.（2009）得出结论，ML II α/β患者几乎都与纯合性无义或移码突变的存在有关，而GNPTAB基因中至少存在1个轻度突变与ML III α相关。 /β。
Cathey等人（2010）在61名患有ML II或ML III的美国先证者中鉴定出GNPTAB基因的51个致病性变化，其中包括42个新突变。对 34 名先证者进行了详细研究，其中 13 名 ML II、14 名 ML III 和 7 名中间表型。患有 ML II 的患者具有更严重的表型，有证据表明出生时存在颅面和骨科问题、严重的精神运动迟缓以及酶活性低于对照值的 1%。生长、言语、行走和认知功能均受损。ML III 患者的酶活性为对照值的 1% 至 10%，里程碑的延迟最小，并且骨骼问题出现较晚。ML II 与移码或截短突变相关，而 ML III 与亚态突变相关。最常见的突变是3503delTC（607840.0011），在18名ML II和4名ML III患者中发现。
▼ 动物模型
在N-乙基-N-亚硝基脲诱变筛选中，Paton等人（2014）鉴定了一系列具有新突变的小鼠品系，称为Nymphe（nym），该突变会导致生长迟缓和共济失调门。他们将 nym 突变鉴定为 Gnptab 基因外显子 13 中的 c.2601T-A 颠换，导致 Gnptab 前蛋白中的 tyr867-to-ter（Y867X） 取代先于 α 和 β 子单元之间的裂解信号。该突变导致 α 子单元被截短，β 子单元完全缺失，并且 α 子单元保留在内质网中。nym/+ 小鼠表现正常，而 nym/nym 突变体从出生起就出现面部和骨骼异常、生育能力下降、进行性共济失调和运动不协调以及死亡率升高。Nym/nym 血清具有异常高的溶酶体水解酶活性，并且组织显示出表明溶酶体储存的包涵体。Nym/nym 大脑出现萎缩，小脑浦肯野细胞逐渐丧失。Paton 等人（2014）得出结论，nym 突变产生了一个模拟人类粘脂沉积症 II 病理学的模型。
Barnes et al.（2016）对小鼠进行基因改造，使其在 Gnptab 基因中携带纯合的 glu1179-to-lys 突变，该突变与人类 GNPTAB 中的 glu1200-to-lys 突变同源。与野生型幼崽相比，携带突变的幼崽在与母鼠分开时，单位时间内发出的声音较少。与野生型同窝小鼠相比，它们的发声间隔也更长，并且发声更加刻板。Gnptab 错义幼崽在一系列广泛的非声音行为方面与野生型相似。与对照组的言语相比，口吃者的言语表现出类似的异常。
▼ 等位基因变异体（15个选例）：
.0001 粘脂血症 III α/β，非典型
GNPTAB、GA、EX7
在一名患有扩张型心肌病和轻度神经病并被发现患有粘脂沉积症 III（252600）的 47 岁女性中，Steet et al.（2005）在 GNPTAB 基因的外显子 7 最后一个核苷酸中鉴定出纯合性 GA 转变，导致外显子 7 的跳过并产生最少量的功能酶。该患者没有表现出粘脂沉积症 III 型结缔组织异常特征，作者表示，这是成年患者出现该疾病的第一个例子。
.0002 粘脂血症 III α/β
GNPTAB、ASP407GLY
在一名患有轻度粘脂沉积症 III 临床表型（252600）的 14 岁男孩中，Tiede 等人（2005）鉴定出 GNPTAB 基因外显子 10 中 1220A-C 颠换的纯合性，导致 asp407-to- ala（D407A）替代。父母双方都是该突变的杂合子，而在 200 个正常等位基因中未发现该突变。
.0003 粘脂血症 II α/β
GNPTAB、GLN104TER
在一名患有粘脂沉积症 II 的 1 岁韩国女孩（252500）中，Paik 等人（2005）鉴定了 GNPTAB 基因外显子 3 中的 310C-T 转换和外显子 19 中的 3565C-T 转换的复合杂合性，结果在gln104-to-ter（Q104X）和arg1189-to-ter（R1189X）中；607840.0004）分别替换。患者生长迟缓、发育迟缓、肌张力低下、严重骨骼畸形伴髋关节半脱位、牙龈肥大、严重二尖瓣和主动脉瓣脱垂伴反流。
.0004 粘脂血症 II α/β
粘脂沉积症 III α/β，包括
GNPTAB、ARG1189TER
关于 Paik 等人（2005）在粘脂沉积症 II（252500）患者复合杂合状态下发现的 GNPTAB 基因中的 arg1189-to-ter（R1189X）突变的讨论，请参见 607840.0003。
Otomo et al.（2009）在 GNPTAB 基因中发现了一个 3565C-T 转换，导致 40 名无血缘关系的日本粘脂沉积症 II 或 II 型患者的 80 个突变 GNPTAB 等位基因中的 33 个（41%）中的 33 个（41%）发生了 arg1189-to-ter（R1189X）取代。粘脂沉积症Ⅲ（252600）。患有更严重的粘脂沉积症 II 的患者往往具有纯合性 R1189X 突变或具有截短突变的复合杂合性突变。患有较轻的粘脂沉积症 III 型的患者中没有一位携带 R1189X 纯合性；大多数为R1189X和F374L（607840.0015）的复合杂合子。
.0005 粘脂血症 II α/β
GNPTAB、SER1058TER
Paik et al.（2005）在一名患有粘脂沉积症 II 的 2 岁韩国女孩中鉴定出 GNPTAB 外显子 16 中的 3173C-G 颠换和 GNPTAB 外显子 19 中的 2-bp 缺失（3474delTA）的复合杂合性基因，分别导致 ser1058-to-ter（S1058X）替换和移码导致提前终止（607840.0006）。
.0006 粘脂血症 II α/β
GNPTAB、2-BP DEL、3474TA
关于 Paik 等（2005）在粘脂沉积症 II（252500）患者复合杂合状态下发现的 GNPTAB 基因（3474delTA）2-bp 缺失的讨论（2005），参见 607840.0005。
.0007 粘脂血症 II α/β
GNPTAB、TRP894TER
在患有粘脂沉积症 II 的 1 岁韩国女孩（252500）中，Paik 等人（2005）鉴定了 GNPTAB 基因外显子 13 中 2681G-A 转变的复合杂合性，导致 trp894-to-ter（W894X）取代和R1189X突变（607840.0004）。该患者患有生长迟缓、发育迟缓、牙龈肥大、关节受限、髋外翻和冠状动脉闭锁，需要进行冠状动脉搭桥手术。
.0008 粘脂血症 III α/β
GNPTAB、IVS13、GA、+1
Paik等人（2005）在2名患有粘脂沉积症IIIA的韩国女孩中鉴定出复合杂合性的剪接位点突变，即GNPTAB基因第13内含子中的2715+1G-A转变，具有R1189X突变（607840.0004）和外显子13（607840.0009）中分别有2-bp缺失（2574delGA）。2574delGA 突变导致提前终止。
.0009 粘脂血症 III α/β
GNPTAB，2-BP DEL，2574GA
关于Paik等人（2005）在粘脂沉积症IIIA（252600）患者复合杂合状态下发现的GNPTAB基因（2574delGA）2-bp缺失的讨论（2005），参见607840.0008。
.0010 粘脂血症 II α/β
GNPTAB，1-BP INS，1625C
在患有粘脂沉积症 II 的患者（252500）中，Tiede 等人（2005）鉴定出 GNPTAB 基因的外显子 13 中 1-bp 插入的纯合性，导致在推定的第二个 Notch 重复样结构域之后直接过早终止。
.0011 粘脂血症 II α/β
粘脂沉积症 III α/β，包括
GNPTAB、2-BP DEL、3503TC
在 9 个粘脂沉积症 II 家系中的 8 个（252500）和 7 个粘脂沉积症 IIIA 家系中的 5 个家系（252600）中，Kudo 等人（2006）根据BAC 克隆起始密码子中的第一个碱基）从 leu1168 开始，并导致在氨基酸 1172（Leu1168fsTer1172）处过早终止。这种突变是他们研究中最常见的，在纯合子和复合杂合子状态下都被发现，与ML II中的严重突变（即阻止活性酶产生的突变）和轻度突变（即允许活性酶产生的突变）相结合。 ML IIIA 中活性酶的产生）。
Plante et al.（2008）在 16 名已故法裔加拿大儿童粘脂沉积症 II α/β 的 27 名父母中鉴定出 2-bp 缺失（根据起始密码子第一个核苷酸的编号为 +1，他们将其称为 3503_3504delTC） ; rs34002892）位于GNPTAB基因的外显子19中，导致移码和提前终止。所有父母都携带杂合状态的突变，表明孩子可能是纯合的。家谱数据显示，6位创始人（3对）很有可能在群体中引入了突变；全部来自法国，17世纪下半叶在魁北克地区结婚。Plante等人（2008）指出，在Saguenay-Lac-Saint-Jean地区，粘脂沉积症II的携带率估计为每39人中有1人。
Encarnacao 等人（2009）在 9 名 ML II 患者中发现了 GNPTAB 突变，其中大多数是葡萄牙人。9 名患者中有 8 名存在无义或移码突变，最常见的是 2-bp 缺失（3503delTC），在 45% 的突变等位基因中发现。
Coutinho et al.（2011）通过对不同人群的44个3503delTC突变携带者进行单倍型分析，发现61个突变体中有59个（97%）具有共同的单倍型，覆盖了所分析的5个多态性标记中的4个，表明有一个强大的创始人影响。其余 2 个染色体均来自意大利患者，等位基因仅在 1 个标记上存在差异。意大利人、阿拉伯穆斯林人、土耳其人、阿根廷人、巴西人、爱尔兰旅行者、葡萄牙人和加拿大人都拥有包含 3503delTC 突变的常见单倍型。据估计，这种突变发生在大约 2,063 年前，最有可能发生在地中海沿岸地区。
.0012 粘脂血症 II α/β
GNPTAB、IVS17DS、GA、+1
在患有 II 型粘脂沉积症的患者（252500）中，Kudo 等人（2006）描述了 GNPTAB 基因 IVS17+1G-A 中的剪接位点突变，预计会导致外显子 17 的跳跃和从 pro1084 开始的移码，在残基 1085（P1084fsX1085）处提前终止。该突变与FS1172突变（607840.0011）存在复合杂合性。
.0013 粘脂血症 III α/β
GNPTAB、IVS17DS、TG、+6
在一个有 2 名受影响同胞的家庭和 2 名粘脂沉积症 IIIA（252900）患者中，Kudo 等人（2006）描述了 GNPTAB 基因 IVS17+6T-G 内含子 17 中的供体剪接位点突变，导致外显子 17 和残基 1085 处提前终止的移码（Pro1084fsTer1172）。在 ML II 患者的另一个内含子 17 剪接位点突变（607840.0012）中也观察到了相同的结果。前一个内含子17剪接位点突变被指定为I型，而后一个内含子17剪接位点突变被指定为II型。尽管这两种突变衍生的 mRNA 序列相同，但 GlcNAc 磷酸转移酶活性和临床结果不同；具有 I 型突变的成纤维细胞表现出低于 0.1% 的活性，而携带 II 型突变的成纤维细胞表现出 1% 至 3% 的 GlcNAc 磷酸转移酶活性。II 型突变位于不变剪接位点之外，这被认为是活性增强的可能原因。
.0014 粘脂血症 III α/β
GNPTAB、LYS4GLN
Kudo et al.（2006）在一个家系和一名无血缘关系的单例粘脂沉积症IIIA患者（252900）中发现GNPTAB基因的外显子1存在A-C颠换，导致lys4-to-gln（K4Q）取代。
.0015 粘脂血症 III α/β
粘脂贮积症 II α/β，包括
GNPTAB、PHE374LEU
Otomo et al.（2009）在 GNPTAB 基因的外显子 10 中发现了 1120T-C 转换，导致 15 名无关的日本粘脂沉积症 III 患者（252600）中的 7 名发生了 phe374 到 leu（F374L）的取代。大部分与R1189X（607840.0004）呈复合杂合。25 名诊断为较严重粘脂沉积症 II 的患者（252500 名）中只有 1 名携带 F374L 突变；该患者的第二个突变等位基因尚未确定。然而，Otomo et al.（2009）指出，该患者的病程相对较弱，提示F374L与较轻的临床表现相关。80个突变等位基因中，8个（10%）发生F374L突变。对周围多态性的分析表明存在创始人效应。
